钴催化阻转选择性碳氢键芳基化构建轴手性联芳骨架

轴手性联芳广泛存在于天然产物与药物分子结构中，同时也是手性配体与手性催化剂重要的优势骨架。因此，轴手性联芳的合成备受关注。近年来，过渡金属催化不对称碳氢键活化为轴手性联芳骨架的构筑提供了一种直接、高效的合成策略。当前的研究报道大多依赖基于4d和5d过渡金属钯、铑、铱等贵金属催化剂，而利用廉价的地球丰产金属催化构建轴手性联芳极具挑战性，目前仅有两种策略被报道（图1A）。

近日，浙江大学史炳锋教授（点击查看介绍）课题组报道了基于动态动力学拆分策略的钴/水杨基噁唑啉（Salox）催化阻转选择性C-H键芳基化反应，高效构建了一系列轴手性联芳化合物（高达99%的产率与99%的ee），通过克级规模制备与多样的转化证明了该方法的合成应用价值，并结合实验提出了可能的反应机理。

图1. 钴催化不对称碳氢键活化构建轴手性化合物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

近年来，史炳锋教授团队在轴手性的构建和廉价金属钴催化不对称碳氢键活化领域取得重要进展。在前期研究中，他们发展了手性瞬态辅基策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6617; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3661; ACS Catal. 2019, 9, 1956; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 17151; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11464 ; CCS Chem. 2021, 3, 455; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6576）、Pd(II)/大位阻螺环手性磷酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6708; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3568; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12335; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115221; Chin. J. Chem. 2023, 41, 2788）和Pd(II)/焦谷氨酸催化体系Chem 2020, 6, 497; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18266; Chem. Sci. 2021, 12, 9391; Org. Lett. 2022, 24, 304），基于钯催化不对称碳氢键官能团化反应，高效构建轴手性化合物（综述：Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19773; Chem. Commun. 2019, 55, 8514; Green Synth. Catal. 2022, 3, 117）。同时发展了大位阻手性酸配体（Chem. Sci. 2020, 11, 290; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19112）和含有氢键受体酰胺基团的联萘/螺环手性酸（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 6810; ACS Catal. 2022, 12, 9806），实现了非手性环戊二烯基钴[CpCo(III)]催化的不对称碳氢键活化。最近，史炳锋教授团队基于对金属钴的配位模式的理解，提出了无Cp（Cyclopentadiene）配位的正八面体钴催化不对称碳氢键活化策略，发展了两组新型高效的手性配体催化体系，实现了廉价金属钴催化的不对称碳氢键活化。2021年，他们率先发展了Co(II)/螺环手型磷酸（SPA）协同催化体系，实现了螺中心手性的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23187）。随后，他们又发展了新型Co(II)/Salox（salicyloxazoline，水杨基噁唑啉）催化体系，该新型催化体系采用廉价易得的二价钴盐作为催化剂和合成简便且方便改造的Salox手性配体，在体系中原位氧化生成八面体手性Co(III)催化剂，高效地实现了不对称碳氢键活化/环化反应，并成功地分离和表征了相应的八面体型Co(III)关键反应中间体（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202892）。随后他们将该催化模式成功应用于双轴手性化合物的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208912）、磷酰胺不对称碳氢键烷氧基化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210106; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202302964.）及首例对映和区域选择性电氧化钴催化烯烃的C-H/N-H环化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218533）和手性二芳基甲胺的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304706）。

受到此前研究成果的启发，作者设想将Co(II)/Salox催化体系应用于外消旋联芳基化合物的动态动力学拆分中，并基于此设想展开研究。首先作者以联萘苯胺衍生物1a和苯硼酸2a作为模型底物，进行了相关反应条件筛选，筛选结果表明，当以Co(SO₄)₂∙7H₂O（10 mol%）作为催化剂，LiOAc（20 mol%.）作为添加剂，Br-Salox（S-L3）（15 mol%）作为配体，KMnO₄（10 mol%）与氧气作为共氧化剂，在MeOH/TFE混合溶剂中80 ℃反应12小时后，可以95%的收率得到产物3aa，ee为95%。

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对苯硼酸底物2的范围进行了考察（图2）。总体来讲，各种官能团的苯硼酸均可被兼容，其中，各类含供电子基团的苯硼酸反应效果良好（3ab-3ag, 84%-99%, 92%-96% ee），而卤素、酯基等吸电子基反应活性相对较低，需适当延长反应时间以提高产率（3aq-3at, 55%-89%, 83%-90% ee）。该反应也可兼容各类活性官能团、杂芳基硼酸与烯基硼酸等（3ah-3ap, 3au-3az, 25%-99%, 81%-95% ee）。同时，通过X射线衍射分析确定了3aj和3as的绝对构型，其他产物的立体构型可类比得知。

图2. 芳基硼酸底物范围考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后，作者也考察了联芳基苯胺1的适用范围（图3）。当导向基邻位存在甲基取代时（3bd, N.R.），该反应不能进行，而其它位点则可兼容各类供、吸电子取代基，均以优秀的产率和ee值得到目标产物（3cd-3kd , 71%-96%, 92%-99% ee），杂环类联芳基苯胺底物也可兼容。值得注意的是，当底物中6号位存在位阻基团，如甲基或酯基取代时（rac-1m, rac-1n），可实现动力学拆分，以中等的ee值得到芳基化产物，同时回收手性原料。

图3. 联芳基苯胺衍生物范围考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为验证该反应的应用价值，作者进行了克级规模制备与产物转化（图4）。在适当延长反应时间至24小时后，模版反应可顺利放大至3.1 mmol，克级规模制备产物3aa，且产率与ee值均未降低。所得产物可以高效脱除吡啶甲酸导向基，当量转化为手性保持的轴手性联芳基苯胺4。所得手性胺可高效转化为手性三氮烯类化合物5，也可与异氰酸酯和异硫氰酯反应，高效制备轴手性脲和硫脲化合物6、7。

图4. 克级规模制备与产物转化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为研究反应机理，作者进行了自由基捕获实验，向体系中加入两当量TEMPO作为自由基捕获剂后，该反应完全被抑制，据此推测反应中可能存在单电子转移过程（图5A）。结合此前的机理研究（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202202892），作者提出了该反应可能的反应机理：首先二价钴与salox在氧化剂作用下原位生成手性三价钴络合物Int-1，随后与底物结合，得到两种非对映异构体Int-2与Int-3，其中，Int-3由于底物萘环与配体苯酚环之间存在π-π堆叠而成为优势异构体。随后Int 3发生碳氢活化得到六元环钴络合物Int-4，此时底物中导向基上的吡啶环与配体噁唑啉的苯环之间的π-π相互作用也有助于稳定Int-4中联芳结构的轴向手性。随后Int-4经芳基自由基单电子氧化，原位生成四价钴络合物Int-5后还原消除得到目标芳基化产物，同时再生二价钴，进入下一轮催化循环（图5B）。

图5. 机理研究实验与可能的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综上，史炳锋课题组通过简单钴盐/salox催化阻转选择性碳氢键芳基化反应，高效合成了一系列轴手性联芳化合物，并通过一系列转化证明了该方法的实用性。结合机理研究实验，作者提出了可能的反应机理。

这一成果近期在线发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的通讯作者是浙江大学史炳锋教授及姚启钧博士，吴勇杰博士为本文的第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Synthesis of Axially Chiral Biaryls through Cobalt(II)-Catalyzed Atroposelective C−H Arylation

Yong-Jie Wu, Zhen-Kai Wang, Zhen-Sheng Jia, Jia-Hao Chen, Fan-Rui Huang, Bei-Bei Zhan, Qi-Jun Yao, Bing-Feng Shi

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202310004

作者简介

史炳锋，浙江大学求是特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者。2001年本科毕业于南开大学化学系；2006年博士毕业于中科院上海有机所；2006-2010年先后在University of California at San Diego, The Scripps Research Institute进行博士后研究；2010年5月加入浙江大学化学系。先后获得国家自然科学基金优秀青年项目（2014）和杰青项目（2019）资助，入选浙江省万人计划（2018）、教育部青年人才计划（2017）和钱江人才（2013），曾获药明康德生命化学研究奖，日本化学会Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award，Gordon Research Conference主席奖，罗氏化学创新奖和明治乳业生命科学奖等奖励。现任美国化学会The Journal of Organic Chemistry副主编和多个期刊编委。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化、不对称催化及天然产物和药物活性分子的合成研究。

史炳锋

https://www.x-mol.com/university/faculty/62215 

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