四川师范大学徐燕军/李清与四川大学华西药学院董琳等JMC：长效二肽基肽酶-4抑制剂的发展—结构演化和长效的决定因素

糖尿病是一种慢性进行性的疾病，患者需要长期甚至终生用药，给药频次对患者的用药依从性具有重要影响。开发长效的降血糖药物成为改善患者用药依从性的一个重要途径。自2006年第一个二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂西格列汀 (sitagliptin) 上市以来，DPP-4抑制剂逐渐成为一类安全有效的口服降血糖药物，已有十余个药物上市。每周口服一次甚至多周口服一次的长效DPP-4抑制剂成为近年来的发展趋势。然而如何合理设计长效DPP-4抑制剂仍然面临诸多挑战。

近日，四川师范大学徐燕军研究员/李清副研究员与四川大学华西药学院董琳教授合作在Journal of Medicinal Chemistry 发表综述文章，全面总结了近三十年来DPP-4抑制剂的发展，基于先导化合物演变为长效DPP-4抑制剂的结构变化规律，将DPP-4抑制剂分为五类，并分类解析了DPP-4抑制剂的结构改造策略、构效关系和晶体结构的特征。然后对DPP-4抑制剂如何是实现长效作用的决定因素进行分析，文中分析了靶点的特征、化合物的活性、结合动力学、晶体结构、选择性、临床前和临床药代动力学参数，以及临床的药效学参数等因素对长效的贡献。基于对这些因素的分析，作者最后讨论了合理设计长效药物的可能方法。这些信息将有助于设计和开发更安全、更有效的长效DPP-4抑制剂和其他口服药物。

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Development of Long-Acting Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Structural Evolution and Long-Acting Determinants

Qing Li, Xiaoyan Deng, Yan-Jun Xu*, and Lin Dong*

J. Med. Chem., 2023, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00412

作者简介

徐燕军 研究员，四川师范大学化学与材料科学学院博士生导师。博士毕业于新加坡南洋理工大学有机化学专业。曾先后就职于成都睿智化学和中科院新疆理化技术研究所。主要从事的研究领域包括有机合成方法学及其在手性非天然氨基酸工业化放大生产工艺、多肽药物及其中间体合成应用研究，重要药物、关键药物中间体及配套杂质的有机合成和生物合成工艺研究。

李清 副研究员，四川师范大学化学与材料科学学院博士生导师，博士毕业于中国药科大学药物化学专业，主要从事创新药物设计和合成研究。针对糖尿病、心血管疾病和肿瘤等重大疾病，开展小分子和多肽药物设计、合成和成药性研究。先后主持国家自然科学基金项目和其他省部级项目10余项。在J. Med. Chem.、Euro. J. Med. Chem.、Bioorg. Med. Chem.等期刊发表SCI论文20余篇。

董琳 教授，四川大学华西药学院博士生导师，四川省引进高层次人才“百人计划”，四川省特聘专家。中国科学院成都有机化学研究所硕博连读取得博士学位，随后在澳大利亚昆士兰大学博士后研究，2009年至2011年在新加坡科技研究局化学与工程科学研究院工作， 2011年6月起就职于四川大学。研究领域为有机合成方法学研究及天然产物与药物合成。