余金权团队Nature：氢键受体配体实现游离醇的远端C(sp3)-H键芳基化

在过去的几十年里，C-H键活化取得了巨大进展，其中导向的C-H键活化能够避免冗长的预活化和官能团化过程，从而大大改变了有机化合物的合成方式。为了充分发挥这种方法的潜力，化学家通过催化剂与常见天然官能团（如：醇、羧酸、酰胺、醛、酮和胺）的可逆结合来促进位点选择性C-H键活化（图1a），特别是双功能配体的开发，使羧酸盐导向和酰胺导向的转化成为可能，而使用亚胺基瞬态导向基团也为一系列胺、醛和酮的转化提供了一种实用的解决方案。不过，作为自然界中最常见的官能团之一，醇作为导向基团来实现C-H键活化却极具挑战性，这是因为醇对Pd(II)的低结合亲和力以及增加的构象柔性会限制醇预组织协同金属化-去质子化（CMD）过渡态的能力（图1b）。另一个挑战是醇呈电中性，尽管醇的去质子化可以增加其与后过渡金属的亲和力并将导致与L,X配体的电荷平衡，但Pd-醇盐容易发生不希望的副反应，例如：μ-烷氧基桥接二聚体的形成、氧化和裂解。此外，在钯催化的C(sp²)-H键活化反应中，它们作为导向基团的性能不如中性醇，因此目前还尚未报道过游离醇导向的C(sp³)-H键活化反应。

在此基础上，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的余金权教授（点击查看介绍）课题组设想能否通过合适的配体选择性地强化和刚化羟基与Pd(II)的配位，从而可以实现游离醇导向的C(sp³)-H键活化。近日，他们利用氢键受体（HBA）配体成功地实现了两类不同底物中游离醇导向的δ-C(sp³)-H键芳基化反应（图1c）。该反应的关键在于库仑电荷平衡有利于中性醇导向基团的配位，同时第二配位层氢键相互作用可以稳定底物-催化剂络合并通过限制Pd-O键旋转来帮助生成CMD过渡态。对照实验、计算模型和晶体学数据证实了这一过程。相关成果发表在Nature 上。

图1. 背景介绍。图片来源：Nature

首先，作者选择苯甲基醇衍生物1a为模型底物、Pd(OAc)₂为催化剂进行反应，以4% NMR产率得到C(sp³)-H键芳基化产物2a，同时常规的添加剂筛选表明添加碱或用碱性更强的银盐代替AgOAc对该反应不利（图2a）。随后，作者尝试使用含有CMD活性酰胺或吡啶酮碱的双齿配体来提高催化剂活性，结果显示多种L,X配体（L1-L6）均抑制了1a的反应（<1%，图2b）；而一系列X,X配体（L7-L11）能以2-6%的产率获得产物2a（图2c），进而证实了双阴离子配体的重要性。其次，作者试图在第二配位层使用非共价相互作用来稳定醇与催化剂的配位，同时羟基导向基团在与Pd(II)配位时会被酸化，从而增加其作为氢键供体（HBD）的能力。为此，他们合成了配体L12，含有吡啶并且吡啶上的氮原子可以与Pd结合的羟基形成六元环状氢键，其可以14%的产率获得2a（图2d）。接着，作者评估了一系列含有HBAs的N-乙酰基-氨基酸衍生物（L13-L24），其中苯丙氨酸衍生物L24能以86%的产率得到2a。

在此基础上，作者对底物范围进行了考察（图2e），结果显示对位（2a-2f）或间位（2g）带有不同取代基的芳基碘化物以及不同α-烷基取代的叔醇（2p、2q）均能以良好的产率实现这一转化，尽管邻位取代的芳基碘化物（2h）产率较低（24%）。此外，醇底物上的5-位取代基也可以耐受其它吸电子（2i、2j）、电中性（2k）或弱给电子基团（2l），但是强给电子基团取代的底物（2m）无法进行反应。由于竞争性C(sp²)-H键芳基化，5-位无取代基时会导致产率略有降低，但2k、2n和2o仍然是各自反应中的主要产物，这表明L24对sp³芳基化的选择性高于sp²芳基化。值得一提的是，尽管存在竞争性氧化，但仍能以低产率获得芳基伯醇2s，从而为伯醇和仲醇导向反应的发展提供了一个新起点。

图2. 反应条件优化及底物拓展。图片来源：Nature

接下来，作者尝试将该策略应用于环丁基取代醇3a的δ-官能团化以获得cis-1,3-二取代环丁烷，该化合物在药物化学中有着广泛应用。有趣的是，L24能以37%的产率获得δ-芳基化产物4a（图3a），并且具有独特的δ-选择性。对配体进行稍加修饰后，作者发现L27能以67%的NMR产率获得产物4a。在最优条件下，作者探索了该反应的底物范围，结果显示对位、间位、邻位带有取代基的芳基碘化物（4a-4l）、多取代芳基碘化物（4m）以及杂环芳基碘化物（4n-4p）均能兼容该反应，特别是产物4g能以1 mmol规模进行制备并且产率几乎没有降低。其次，作者发现β-位不同基团（4ai-4am）、α-乙基（4ao）、α-环丁基（4ap）和α-环己基（4aq）取代的底物以及各种环醇（4ar-4av）甚至环戊基取代醇（6）均能实现这一转化，尽管β-甲基（4aj）和酯基（4al）、α-苯基（3an）取代底物的产率较低。此外，尽管某些底物中存在四个额外的C-H键竞争位点，但该反应仍能以中等至良好的产率获得所需的芳基化产物（4q-4ah）。

图3. 环丁基取代醇导向δ-芳基化反应的条件优化和底物拓展。图片来源：Nature

如图4a所示，作者通过X-射线衍射分析获得了与2-羟基苄醇键合的Pd(II)-L24络合物结构（底物1 C-H键活化的过渡态类似物），其中酚盐和质子化酰胺之间的氢键模拟了CMD过程中的质子转移。此外，C1的晶体结构证实了醇导向基团和配体上甲苯磺酰胺之间的氢键相互作用，并且O_D-O_A距离为2.56 Å。为了探究氢键相互作用对反应性的影响，作者合成了L12（iso-L12）和L14（iso-L14）的等电子变体并检测其催化性能（图4b），结果显示L12和L14的反应效果明显优于iso-L12和iso-L14。值得一提的是，甲基醚底物Me-1a和Me-3a在标准条件下均没有发生芳基化反应（图4c），这表明游离羟基的存在对该反应至关重要。其次，作者使用密度泛函理论（DFT）计算来研究所提出的氢键相互作用对CMD过渡态的影响（图4d），并确定了TS-1是苄基C(sp³)-H键活化的最低能量过渡态，其中羟基质子与其中一个磺酰胺氧原子的距离为1.62 Å并且O-H-O角为161°，其距离和几何结构与所提出的氢键相互作用一致。当旋转TS-1中磺酰胺的N-S键时，所得过渡态（TS-10）的能量比TS-1高6.9 kcal mol^-1。最后，作者设计了一系列计算双突变循环（DMCs）来检验DFT中提出的氢键相互作用，其中DMCs在复杂环境中消除单个非共价相互作用的贡献。如图4e所示，将醇HBD突变为甲醚、酰胺突变为羧酸盐后，协同相互作用能为-5.3 kcal mol^-1，而其它三个DMCs也测量到类似或更大的相互作用能，这表明氢键相互作用为TS-1提供了显著程度的稳定性。总而言之，这些结果表明氢键相互作用在L24-Pd和L27-Pd络合物实现游离醇导向的C(sp³)-H键活化中起着关键作用。

图4. 机理研究。图片来源：Nature

总结

余金权教授团队利用氢键受体配体成功地实现了两种不同底物中游离醇导向的δ-C(sp³)-H键芳基化反应。该反应的关键在于库仑电荷平衡有利于中性醇导向基团的配位，同时第二配位层氢键相互作用可以稳定底物-催化剂络合，并通过限制Pd-O键旋转来帮助组织CMD过渡态。毫无疑问，该策略将会实现一系列具有挑战性的底物导向的碳氢键活化反应。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Hydrogen-bond-acceptor ligands enable distal C(sp³)–H arylation of free alcohols

Daniel A. Strassfeld, Chia-Yu Chen, Han Seul Park, D. Quang Phan, Jin-Quan Yu

Nature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-06485-8

导师介绍

余金权

https://www.x-mol.com/university/faculty/694 

（本文由吡哆醛供稿）