开学专栏 | 投稿故事：“最后的挣扎”
作者：X-MOL
2023-09-09
又是一年入学季，为帮助新生尽快适应从大学生到研究生的转变，X-MOL团队从过去发表的诸多文章中，精选一些作为“开学专栏”。希望这些内容能对师弟师妹们有所帮助，将来少碰一些钉子，少走一些弯路。
下面这篇文章首发于2019年，是一位海外博后的Nat. Chem. 投稿经历，可谓“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。
2 019年， 我们报道了犹他大学Matthew S. Sigman教授、刘建波博士等人的 Nature Chemistry 工作—— “行走”的碳链：首次对映选择性构建远程叔碳中心C-F键 。 在我们联系刘建波博士邀请他与读者们分享相关经验和经历时，他半开玩笑地称这项工作为“最后的挣扎”。 这篇文章背后有着怎样的故事？ 且听刘博士慢慢讲来 。
时间倒回到2018年的新年。
“实在不行就回来吧！”……视频那头，妻子在通话结束前无奈地说道。确实啊！2017年2月6日我只身来到美国，留下刚坐完月子不久的妻子和不到半岁的女儿。翻开日历，日子已经划过了2018年的元旦，也就是说，如果没有新的课题，一个月后我就可以走人了。从住所步行到实验室只需要一刻钟，但刺眼的冬雪和纠缠的思绪让我感到这段路格外漫长。“其实也没什么，这么多海外学子，也不是每一个都能有所成就。”我自我安慰着，同时准备着最后的挣扎。 在中科院上海有机所卿凤翎老师课题组读博士期间，我的研究方向是有机氟化学，而博后所在的Matthew Sigman课题组的特色是不对称Heck-relay反应。在之前的十个多月我尝试了许多Heck-relay和氟化学结合的想法（图1），比如Heck-relay三氟甲基化/氟化/三氟甲氧基化，但都无疾而终。其实这种毫无基础的尝试风险很大，没有任何文献支撑这类反应的可行性。但是，我博士期间的导师卿凤翎研究员时常教导鼓励我们要敢于尝试，“毫无跨度和创新的尝试那不是科研”。与此同时，Matt（实验室里对Matthew Sigman教授的称呼）也很支持我开发这一类的新反应，尤其是三氟甲基化和氟化Heck反应。
图1. Heck-relay和氟化学结合的设想
从一个idea到失败，到新的idea再到再次失败，半年多的屡战屡败，渐渐让我认识到我需要思维上的改变。构建手性三氟甲基和手性氟，除了直接三氟甲基化/氟化Heck-relay，我还可以选择间接的烯基三氟甲基/烯基氟底物的芳基化Heck-relay（图2）。反应设计之初，Matt并不看好，原因是他认为三氟甲基/氟取代的烯烃双键活性低，难以进行第一步插入反应。另一方面，这类底物并不好合成，也就是说即使这类反应成功实现了，但是繁琐的底物合成会直接影响反应的应用前景。而后的实验结果也证明了他的看法，三氟甲基取代的烯烃因其大位阻和强吸电子效应，原料大部分都没有发生反应。 图2. 烯基三氟甲基/烯基氟底物的芳基化Heck-relay设想 烯基氟底物就是我“最后的挣扎”了。不过，这类化合物似乎一直不太被人所重视，没有任何文献报道过此类烯基氟底物的制备。于是我开始尝试利用芳基氟的制备方法，最终以16%的产率拿到30 mg烯基氟底物（图3）。现在回过头来看，这装在一个小小玻璃瓶里毫不起眼的30 mg白色粉末，正是延续我博后之旅的关键。 初次尝试烯基氟底物的Heck-relay芳基化反应便以40%的收率拿到产物（图4）。凭借产物叔碳氟独特的氟谱和碳谱，可以确定这就是我们想要的反应！到现在我还记得那一刻的心境，并不仅仅是欣喜，还有一种突破壁障之后的轻松与安宁。 图4. 烯基氟底物的Heck-relay芳基化反应 然而，由于Matt极少涉猎氟化学，他并不能确定该反应的独特之处。于是Matt向UC Berkeley的氟化学专家F. Dean Toste教授发邮件询问反应的前景如何。作为Matt的好友，Toste教授没有任何保留，不仅认可了该反应的重要性，同时还将他们手上准备发表的烯基氟合成新方法全部发给了我们，邮件部分内容截图如下（图 5）。 Toste课题组发展的烯基氟合成新方法非常实用，底物合成普适性和产率都十分令人满意。这番梦幻般的助攻，让我感慨万分——“好运终于肯眷顾我了”，这就是所谓“一事顺则事事顺”么？没什么说的，迅速完成条件优化，以90%的产率和99:1的er值得到产物。之后经历了没日没夜的三个月劳动，苯硼酸和烯基氟底物的拓展顺利完成。 而后的长链拓展是个大挑战！首先是底物合成，其次是长链底物会不会不适用于目标反应。这种担心源自于我们课题组之前的工作，很多新开发的Heck-relay反应往往只局限于烯丙醇类底物，一旦底物换成高烯丙醇反应就不进行了。尝试了不下十种策略，最终发现只有通过氰化反应才能实现底物链延长而同时保留烯烃构型（图6）。功夫不负有心人，长链的底物也能很好的进行Heck-relay，甚至远隔五个碳依旧可行（图7）。 方法学文章最后的拼图往往是应用。Matt也建议我尝试做一些药物分子，Scifinder查询后我们找到了一些复杂分子。令人遗憾的是，那些药物分子只以外消旋体出现在专利里，其真实性和应用性不得而知。即使硬着头皮做了三个复杂分子，终究还是没被采用。 时间来到2018年10月31日，文章首先被Matt信心满满地投到Nature 。或许所有的老板都对自己的好文章信心满满，那种感觉仿佛“望子成龙”一般。不过现实很骨感，两周之后Nature 编辑部就退回了稿件，原因是机理太陈旧。再投Science ，一个月后也被拒稿，原因令人深省——我们反应的叔碳氟产物并不存在于已知的任何药物里。接下来，Matt想直接投JACS ，因为他为这篇文章已经倾注了太多精力，不想再被Nature Chemistry 极其拖沓（相比于JACS ）的审稿过程所消耗。对于Matt来说，这只是众多文章中的一篇；但对于我这个一作来说，这可能是我这近一年努力成果发顶刊的唯一机会。还好，经过一番沟通Matt答应我转投Nature Chemistry 。而后的审稿过程是正如此前所料的一样漫长，中间还要加上圣诞节和新年假期，一审在两个月后才姗姗来迟，好在问题不多，按照要求修改之后也顺利通过了二审。算一算，从投稿到正式接收正好七个月，而从设计反应到文章发表一共历时两年。 如今面对online的文章，内心依旧澎湃！感谢这两年的时间，让我体验到“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的感觉！感谢我的妻子，在背后默默支持着我，支撑起一个家庭！感谢卿老师和有机所，给我出国的宝贵机会！感谢Matt，对我工作的专业指导和支持！感谢Toste教授，给我最为关键的助攻！感谢所有帮助我的家人，老师和朋友！ 往返实验室的路上，我总会拿起心中的酒杯：“一杯敬朝阳，一杯敬月光，一杯敬故乡，一杯敬远方！”凌晨每个时间段的盐湖城，你是如此沉静，我会将你封存在我的青春记忆里！
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