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硫苷格列净作为潜在的新格列净药物

作者：X-MOL 2023-09-11

糖尿病目前已成为严重影响国民健康的公共问题，患者中超过90%都为2型糖尿病患者。恩格列净、达格列净和卡格列净都是一类近年来上市的基于2型钠-葡萄糖共转运体（SGLT2）抑制剂开发的抗2-型糖尿病药物。它们都属于碳糖苷，其作用机制在于通过抑制肾脏中的SGLT2对葡萄糖的重吸收，使得葡萄糖随尿液排出，从而起到降糖作用。这些药物的优点在于没有严重低血糖的风险，且对心脏和肾脏也有明显的保护作用。近日，华中科技大学化学与化工学院的董海教授（点击查看介绍）团队基于前人对SGLT2抑制剂构效关系的研究，设计和合成了一类新型SGLT2抑制剂——硫苷格列净（TAG）。生物活性评价表明（体外评价与吴钰周教授（点击查看介绍）团队合作，体内评价与刘红梅教授（点击查看介绍）团队合作），硫苷格列净具有足够的口服稳定性，无细胞毒性，对SGLT2的抑制活性与市售列格净药物相当，因而具有极大潜力被发展为新格列净药物。

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图1. 比较SGLT2抑制剂：a）碳苷；b）氧苷（T1095和舍格列净由T1095-A和舍格列净-A的葡萄糖基的6-羟基被碳酸酯基修饰而得，增强了对β-葡萄糖苷酶的水解稳定性。T1095和舍格列净口服后在肝脏中由酯化酶水解成T1095-A和舍格列净-A后发挥作用）。图片来源：J. Med. Chem.

前期大量研究表明，碳苷SGLT2 抑制剂的优势在于糖苷碳-碳键对酶水解和化学水解显著的稳定性（图1a）。而氧苷类 SGLT2 抑制剂，如天然产物根皮苷，及基于根皮苷开发的 T1095-A 和舍格列净-A由于对β-糖苷酶水解的不稳定性（图1b），最终都没能被开发成抗糖尿病药物。碳苷格列净药物的成功开发，也大大刺激了碳苷糖基化策略研究，使得碳苷合成成为近年来糖化学研究的热点之一。然而，这些报道的碳苷糖基化方法通常反应条件苛刻（超低温反应、超干溶剂），得到的糖基化产物收率中等，且往往是难以纯化的α/β-异构体（图2a）。近十年来报道的大量关于新SGLT2抑制剂的研究，仍是聚焦于碳苷格列净的开发。然而，与先上市的恩格列净、达格列净和卡格列净相比，新开发的碳苷格列净在生物活性上没有质的提高，合成成本类似甚至更高，难以进入市场。

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图2. 比较碳苷格列净合成与硫苷格列净合成：a) 文献报道的碳苷格列净常用合成方法；b）本研究中的硫苷格列净合成方法。图片来源：J. Med. Chem.

董海教授团队在硫苷和硫苷的氧苷模拟物合成方面曾做过很多工作，这是因为硫苷也具有对酶水解和化学水解相对稳定的优势。这促使他们从一个全新的途径来开发SGLT2抑制剂，即设计和合成硫苷格列净（TAG），并通过评估硫苷格列净的稳定性、细胞毒性和对SGLT2转运葡萄糖的抑制活性来考察其作为新格列净药物的潜力。前人对氧苷格列净和碳苷格列净的大量构效关系研究已经表明，化合物分子中的葡萄糖基和与之结合的合适的芳香环对其生物活性至关重要。因而他们设计的硫苷格列净分子直接模拟已报道的碳/氧苷格列净分子，从而避免了为筛选先导化合物而合成化合物库的繁琐过程。由于基于硫-碳偶联反应的糖基化反应条件温和（室温反应、普通溶剂），得到的糖基化产物收率高，且是单一构型产物，易于纯化，故与碳苷相比在合成方面具有巨大优势（图2b）。

董海教授团队模拟舍格列净、恩格列净、达格列净和卡格列净的结构合成了两类硫苷格列净：一类分子结构中葡萄糖基经硫原子联接在芳香环的间位（如图2b中TAG C）；另一类分子结构中葡萄糖基经硫原子联接在芳香环的邻位（如图2b中TAG F）。体外生物活性评价表明：两类硫苷格列净对β-葡萄糖苷酶水解都具有良好的稳定性，无急性细胞毒性。然而，只有硫原子邻位联接的硫苷格列净（硫苷舍格列净D、硫苷达格列净E、硫苷恩格列净F和硫苷恩格列净G）表现出对SGLT2与市售碳苷格列净药物相当的抑制活性（图2b）。对硫苷恩格列净F的初步体内评价表明，F在体内具有良好的降糖活性和足够的稳定性（图3），因此硫苷格列净有巨大潜力被开发为格列净新药。

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