Nature：环丙烷类去消旋，Al-salen光催化实现

催化去消旋化反应是不对称催化中最经济、高效的合成策略之一。然而，由于反应的微观可逆性以及熵减热力学问题，传统的去消旋化策略通常需要加入额外的氧化剂或还原剂，这影响了该反应本身的合成优势。近年来，可见光催化取得了巨大进展，化学家认识到由光能转化为化学能以及其不同势能面的反应途径可以突破上述挑战，但是在光介导的反应中实现立体选择性控制仍然是当代有机化学的主要挑战之一。为此，化学家发展了双重催化、非共价键合以及光活性共价中间体（图1a），例如：1）Bach等人以坎普三酸衍生的手性内酰胺骨架为催化剂，利用催化剂和底物之间的氢键相互作用实现了2-喹诺酮类的高对映选择性分子内和分子间[2+2]光环加成反应；2）Meggers等人将2-酰基咪唑底物与手性Ir(III) Lewis酸结合，实现了可见光诱导的不对称氧化还原催化过程；3）Yoon、Baik等人发展了一种手性光催化剂，其通过一系列氢键和π-π相互作用来活化前手性喹诺酮类化合物，从而实现不对称转化。总的来说，这些结果表明精确的供体-受体识别在对映选择性光催化中仍然至关重要。

近日，德国明斯特大学的Johannes Neugebauer教授和Ryan Gilmour教授团队发现手性Al-salen配合物具有明确的光物理性质（图1b），可实现光催化环丙基酮的去消旋化反应（对映体比率高达98:2）。该反应的关键在于铝的LUMO降低活化与激发态配体发色团的强还原能力相结合（E_1/2(*PC/PC⁺) ≈ −1.47 V）。具体过程如下（图1c）：首先，手性Al-salen配合物与环丙基酮底物配位，其中配体发色团在光激发下会诱导电子转移并产生一个瞬态的ketyl自由基，后者通过C-C σ键断裂开环并形成稳定的碳中心自由基，最后经逆向电子转移弛豫到基态并在手性环境下再生环丙基酮。相关成果发表在Nature 上。

图1. 对映选择性光催化。图片来源：Nature 

首先，作者选择环丙基酮rac-1为模板底物、市售Al-salen配合物Al-1为催化剂、丙酮为溶剂在400 nm光照下于-70 ℃反应4.5 h，能以78%的产率、87:13 e.r.值获得对映体富集产物(+)-1（图2a），同时严格排除氧气对于去消旋化的有效进行至关重要。随后，作者对反应条件进行优化（图2b），结果显示加入可溶性盐可以稳定电荷分离的中间体，其中n-Bu₄NCl的加入可以提高产率（80%）和对映选择性（90:10 e.r.）。值得一提的是，该反应对浓度具有明显的依赖性，并且在c = 0.066 M下进行反应时效果最好，能以84%的分离产率、97:3 e.r.值获得所需产物(+)-1（单晶X-射线分析证实其绝对构型为(S)），甚至降低n-Bu₄NCl的负载量（1.5 equiv）也不会影响产率和对映选择性。另外，作者还对rac-1的去消旋化反应进行了监测（图2d），发现(-)-1在100 min后完全消失，同时温度对对映选择性的影响揭示了该反应是典型的温度依赖性（图2e）。

图2. 反应条件优化。图片来源：Nature 

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察（图3a），结果显示环丙烷上苯环对位（2-5）和间位（7）带有取代基的底物以及偕二酯基取代的底物（8-11）均能有效地实现去消旋化，并以良好的产率（65%-89%）和优异的对映选择性（e.r.值：87:13-98:2）获得相应产物，而芴环丙基酮6在标准条件下进行反应时对映选择性却显著降低（e.r.值：70:30）。另外，酮上苯环的对位引入取代基时（如：12（p-F）和13（p-Cl）），也能以较好的产率（分别为80%和89%）和对映选择性（e.r.值分别为94:6和88:12）实现这一转化，而间位取代底物（如：14（m-F））的对映选择性却有所下降（e.r.值：79:21）。其次，作者还探索了不对称取代环丙基酮的底物范围（图3b），结果显示Ph/酯基取代的底物（15和16）能够兼容该反应，并且两种非对映体的比例几乎相等。然而，trans-rac-17在标准条件下进行反应时却形成了相应的cis-异构体（d.r.值：45:55（trans：cis）；e.r.值：63:37）和(+)-trans-17（e.r.值：98:2）；若将反应混合物继续光照，cis-17的e.r.值可提高至72:28。类似地，trans-二取代环丙基酮18在标准条件下进行反应时对映选择性地形成了cis-非对映异构体（e.r.值：94:6），同时trans-异构体的e.r.值达到83:17。值得一提的是，延长光照时间、增加催化剂负载量对于光稳定配合物的形成至关重要。

图3. 底物范围。图片来源：Nature

为了进一步探究反应机理，作者进行了对照实验（图4a），结果表明无Al-salen或光照时去消旋化反应被完全抑制，而无分子筛时会降低反应效率，进一步凸显出水对该反应的不利影响。其次，循环伏安法表明尽管激发态催化剂（E_1/2 (*PC/PC⁺) ≈ −1.47 V vs SCE）与底物rac-1（E_1/2 =−1.96 V vs SCE）之间的电子转移形式上是吸热的，但在Lewis酸的存在下却是可行的（图4b）。此外，含时密度泛函理论计算显示两种对映异构体的第一和第二单线态（S₁、S₂）具有非常相似的垂直激发能。为了证实去消旋化所需的构象过程发生在长寿命的三重态，电荷分离的三重双自由基 (R/S)-³INT1被认为是系间窜越（ISC）后的初始中间体，其在优势构象中的Al-O键比最初的配合物更短。如图4c所示，两种构型（(S)-³INT1和(R)-³INT1）的开环能垒都很低（分别为6 kcal mol^-1和8 kcal mol^-1），这与电荷逆向转移到金属配体有关。³INT2中烯醇自由基双键的构型取决于³INT1低能构象中的环丙基构型：其中(Z)-烯醇自由基由(S)-³INT1形成，而(R)-ketyl自由基的开环提供了(E)-烯醇自由基。(E)-/(Z)-³INT2的构象分析表明通过两种异构体在关环时均会产生(R)-环丙烷构象，但是(E)-/(Z)- ³INT2՛՛构象会导致相反的(S)-异构体，由于两种自由基的能量差为1 kcal mol^-1，因此差向异构化很容易进行。另一方面，作者还确定了一种可能的过渡态（³TS2）来实现(E)-³INT2向(Z)-³INT2的转化，并且能垒仅为7 kcal mol^-1，这表明相对快速的转化过程可以改变三重态双自由基(Z)-³INT2的构象，并且这些中间体的热力学稳定性不一定决定产物的构型。总之，计算结果表明在激发过程之前和过程中以及1,3-双自由基的形成过程中没有实质性的立体选择。双自由基(E/Z)-³INT2的快速构象相互转化可以预先选择构象，从而在单线态键形成过程中观察到(S)-环丙烷的积累，假设这些过程的速率比ISC快。

图4. 机理研究。图片来源：Nature

最后，作者进行了一系列衍生化（图5），具体而言：1）偕二芳基衍生物1经Beckmann重排转化为相应的酰胺(+)-21，也可以通过Johnson-Corey-Chaykovsky环氧化或还原得到相应的环氧化物(+)-22和醇(+)-23；2）偕二酯基衍生物8经Baeyer-Villiger氧化转化为相应的酯(+)-24，或者发生还原反应得到相应的三醇(+)-26；3）偕二酯基衍生物10经还原/环化获得稠合内酯衍生物(+)-25。

图5. 合成应用。图片来源：Nature

总结

Ryan Gilmour教授团队发现廉价易得的手性Al-salen配合物具有明确的光物理性质，可实现光催化偕二芳基、偕二酯基以及芳基/酯基取代环丙基酮的去消旋化反应（对映体比率高达98:2），并成功地将镜像分子混合物转化为单一的异构体。该反应的关键在于铝的LUMO降低活化与激发态配体发色团的强还原能力相结合。

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Light-enabled deracemization of cyclopropanes by Al-salen photocatalysis

Carina Onneken, Tobias Morack, Julia Soika, Olga Sokolova, Niklas Niemeyer, Christian Mück-Lichtenfeld, Constantin G. Daniliuc, Johannes Neugebauer, Ryan Gilmour

Nature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-06407-8