分子张力工程——分子弓内张力驱动的形式[1,3]-芳基迁移

机械力作为化学过程的直接能量输入，在调控化学反应中能发挥潜在重要作用。尽管已经广泛研究了生物大分子和合成聚合物对力的响应，但对有机小分子的机械力响应的研究还相对有限。

西湖大学刘志常（点击查看介绍）课题组提出分子张力工程（molecular-strain engineering, MSE）策略，通过在应变构象上施加分子内张力来驱动分子自组装、调控物理化学性质、优化反应路径和提高反应选择性。该方法可以精确地调节特定中间体吉布斯自由能变和反应活化能，从而可以有选择地促进或阻碍特定产物的形成。在一个概念验证实验中，研究人员成功实现了应变诱导的一步构建反应，即通过分子张力工程将5,15-桥式卟啉的底物合成为5,10-桥式卟啉。这种方法避免了传统的多步合成过程，具有很高的合成效率和选择性。

图1.（a）机械力耦合的周环反应；（b）张力驱动的一锅法合成弓形卟啉；（c）1,4-二甲氧基-2,5-环己二烯单元在非张力条件下发生[1,2]-芳基迁移，以及环张力驱动的[1,3]-芳基迁移。

最近，西湖大学刘志常课题组利用MSE策略，研究了有机中间体1,4-二甲氧基-2,5-环己二烯单元的力学响应性质（图1）。研究者巧妙地将该单元引入弓形大环结构中，通过施加分子内张力来降低反应活化能，从而实现在非张力条件下难以实现的多步芳基迁移反应（[1,3]-芳基迁移）。文章以Communication形式发表于Angewandte Chemie International Edition。西湖大学博士生蒋亮为第一作者，刘志常教授为通讯作者。

图2. 分子弓cis-3和trans-3在酸性条件下发生[1,2]-和[1,3]-芳基迁移反应。（a）合成路线及张力能计算；（b−c）[1,3]-芳基迁移产物o-cis-4和o-trans-4的X-射线单晶衍射结构。

在非张力条件下，1,4-二甲氧基-2,5-环己二烯单元经酸催化发生碳正离子重排，处于位置1的芳基经三元环过渡态迁移至位置2，实现[1,2]-芳基迁移，并几乎定量生成对应间位二芳基取代产物。而将1,4-二甲氧基-2,5-环己二烯单元作为弓臂引入弓形大环结构中，通过精准地调节弓弦长度产生向内拉伸的分子内张力，使处于位置1的芳基经位置2迁移至位置3，实现多步芳基迁移反应。通过精准控制环内张力、溶剂极性和反应温度，研究者可以选择性地实现[1,2]-或者[1,3]-芳基迁移，并高选择性地合成间位或者邻位二芳基取代产物。

图3.（a）分子弓trans-3在不同温度下发生[1,2]-和[1,3]-芳基迁移反应的核磁氢谱；（b−c）分子弓cis-3和trans-3在不同温度下发生[1,2]-和[1,3]-芳基迁移的比例

研究者分别将cis-2-丁烯及trans-2-丁烯结构引入弓弦位置，合成对应分子弓cis-3和trans-3（图2）。并在不同温度下进行酸催化的芳基迁移反应（温度范围为−20~60 ℃），并使用核磁氢谱表征[1,2]-和[1,3]-芳基迁移产物比例（图3）。其中，cis-3在−20 ℃反应条件下主要进行[1,2]-芳基迁移反应，约占93%。随着反应温度升高，[1,2]-芳基迁移比例明显下降，[1,3]-芳基迁移比例随之上升，并在20 ℃左右达到平衡。trans-3在−20 ℃反应条件下也主要进行[1,2]-芳基迁移反应，约占67%。但是，随着反应温度升高，[1,3]-芳基迁移比例超过[1,2]-芳基迁移，并在0 ℃左右达到平衡。

图4. 各反应中间体及过渡态的吉布斯自由能变

随后，研究者提出了环张力驱动下的多步碳正离子重排的反应机理。并通过密度泛函理论计算研究了各反应中间体及过渡态的吉布斯自由能变（图4），进一步论证了该机理的合理性。以分子弓cis-3为例，其在酸性条件下质子化，脱去一分子甲醇后形成中间体cis-a。然后，cis-a经三元环过渡态cis-b生成中间体cis-c。此时，若cis-c发生脱质子反应则生成[1,2]-芳基迁移产物m-cis-4；若继续发生碳正离子重排，则经三元环过渡态cis-d生成中间体cis-e。最后，cis-e发生脱质子反应则生成[1,3]-芳基迁移产物o-cis-4。理论计算表明，cis-3和trans-3第二步芳基迁移的反应能垒分别为13.14和9.44 kcal mol⁻¹，能够在室温条件下进行。此外，cis-3和trans-3第二步芳基迁移反应的吉布斯自由能变分别为0.75和−0.004 kcal mol⁻¹，也与实验结果一致。

总之，通过环张力耦合的方法可以精确地调节化学反应的能垒，以实现在非张力条件下无法实现的化学转化。这种方法为进一步研究机械力在有机小分子中的影响，以及为机械力在合成化学中的应用提供了新的途径。

该研究工作得到国家自然科学基金和浙江省自然科学基金重点项目支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Strain-Driven Formal [1,3]-Aryl Shift within Molecular Bows

Liang Jiang, Zhen Peng, Yimin Liang, Zheng-Bin Tang, Kejiang Liang, Jiali Liu, Zhichang Liu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202312238

导师介绍

刘志常

https://www.x-mol.com/university/faculty/311494