中国科学技术大学傅尧/龚天军团队Angew：溶剂调控铑催化合成单氟烯烃和偕二氟烯烃

有机氟化合物在有机合成、医学、农用化学品和材料领域发挥着重要作用，近几十年来，人们开发了许多含氟砌块来构建各种含氟有机化合物。通过调节催化体系，使用容易获得的原料（TMSCF₃、多氟烷基卤化物等）制备了含有三氟甲基（CF₃）、双（三氟甲基）烯烃、-CF₂CF₂-、HCF₂CF₂-和CF₂=CF-等多种氟化取代化合物。尽管在各种方法上取得了快速进展，但获得有机氟化合物的重要亚基并不能满足日益增长的需求。在许多重要的含氟化合物中，单氟烯烃和偕二氟烯烃分别作为酰胺和羰基的电子等排体，在药物设计和开发领域受到了广泛关注（Scheme 1a）。单氟烯烃和偕二氟烯烃可以通过羰基烯烃化构建，如Julia Kocienski反应、Homer-Wadsworth-Emmons反应和Wittig反应。此外，含氟砌块的转化已成为构建偕二氟烯烃和单氟烯烃的常用方法。然而，这些方法很费力，需要多个步骤来制备含氟砌块，通常一种策略只能合成一种类型的结构产物。希望开发一种适用的策略，从相同原料出发发散性合成多种含氟骨架化合物。考虑到含氟化合物的重要性、所需结构的多样性以及含氟前体的局限性，从相同的底物出发，通过巧妙地改变反应条件来获得多样化的产物，这一直是一个有趣的话题。

Scheme 1

基于对氟烯烃的合成和应用的持续关注，近日中国科学技术大学傅尧/龚天军团队报道了一种可调策略实现铑催化1-溴-2,2-二氟乙烯与芳基硼酸/酯合成单氟烯烃和偕二氟烯烃，该策略只需调节溶剂（CH₂Cl₂与CH₃CN）（Scheme 1b）。该反应避免了使用不同催化方法和底物的繁琐性，反应还具有良好的官能团兼容性和高位点选择性。

作者选择1-溴-2,2-二氟乙烯和4-联苯硼酸作为反应尝试的模型底物。最初，尝试不同金属催化剂（Pd、Cu、Rh）进行反应，当使用Toste小组报道的Pd(TFA)₂和dtbbpy催化体系时，产物3a和副产物（联苯）以25%的产率产生；IMesCuCl和CuCl为催化剂，仅观察到质子脱硼副产物；当他们使用[Rh(COD)Cl]₂/dppb作为催化剂/配体，1,4-二氧六环作为反应溶剂时，以30%的产率获得产物3a；令人惊讶的是，作者还观察到另一种产物4a的产率为25%。值得注意的是，该反应也在不添加额外膦配体的情况下得到产物。然后，他们对反应溶剂展开了详细的考察（Figure 1）。通过大量的溶剂筛选，发现脱氟偶联产物3a可以在二氯甲烷溶剂体系中以良好的选择性获得，脱溴偶联产物4a可以在乙腈溶剂体系中获得良好的选择性。这种选择性趋势与溶剂与催化剂的配位能力有关。此外，他们还通过筛选不同的铑催化剂来研究催化剂的阴离子对反应的影响，结果表明，催化剂的配位阴离子对反应选择性的影响很小。

Figure 1

在得到最佳反应条件后，作者分别在二氯甲烷以及乙腈体系进行了底物拓展，如Scheme 2&3所示。酯基、醛酮、醇、吗啡啉、卤代芳烃、烯烃等都能很好的兼容，以中等到良好的产率得到相应的单氟烯烃或者偕二氟烯烃。对于复杂分子（如4-甲基香豆素、非诺贝特、氯贝特和雌酮）衍生的芳基硼酸/酯，该反应也可以很好地兼容，以中等的产率得到相应的产物。此外，还在光照条件下对脱氟芳基化产物进行烯烃异构化实验，以获得E型氟化烯烃。

Scheme 2

Scheme 3

受到在两种溶剂体系中合成不同偕二氟烯烃和单氟烯烃的高效率的鼓舞，作者进一步探究了所得两种产物的转化应用。他们制备了1 mmol规模的4s和3z，以获得偕二氟烯烃和单氟烯烃。进一步Pd催化的Suzuki偶联或Pd催化的4s脱氟芳基化可用于合成两种酰胺类似物7和8（用于治疗肥胖或血脂异常）（Scheme 5a）。此外，他们在3 mmol规模上合成了3l和4m，并将这两种前体利用Pd催化体系合成农药9（Scheme 5b）。此外，以1-溴-2，2-二氟乙烯和芳基亲核试剂（硼酸和格氏试剂）为起始原料，通过不同的催化体系，如铑和钯，实现了两种三芳基取代乙烯化合物的迭代芳基化。为了探索含氟烯烃化合物在材料领域的应用潜力，合成了三种1，2-二芳基乙烯基化合物12-14（两种氟原子位置不同的单氟烯烃和一种不含氟原子的二芳基烯烃）。初步探索了化合物12-14的光学性质，以验证氟取代效应的影响，如Scheme 5d所示。紫外-可见光吸收光谱和荧光发射光谱均发生显著变化。这些结果表明，氟原子的引入以及烯基氟的构型对物理化学性质有实质性影响。

Scheme 4

接下来，作者对于反应机制进行了详细的探究。首先，为了探讨溶剂对反应选择性的影响，他们在二氯甲烷溶剂体系中进行了添加剂的实验，结果表明添加剂与铑中心的配位影响了反应的选择性。为了深入了解其机理，对烯烃在两种不同溶剂体系中的迁移插入过程进行了DFT理论计算（Scheme 6b），发现烯烃迁移插入过程是反应化学选择性的决策步骤。此外，他们还分析了两种溶剂体系中烯烃迁移插入过程的空间效应。在二氯甲烷溶剂体系中，两种烯烃迁移插入过渡态（TS2和TS3）的%V_Bur值分别为81.3和80.0。在过渡态TS2中，烯烃底物中的两个氟原子与催化剂中的COD配体之间存在相对较大的空间位阻效应（图中的黑线），这导致了相对较高的能垒。类似地，在乙腈-溶剂体系中，由于配体交换过程，催化剂中较大的COD配体被较小的乙腈-溶剂分子取代，两个氟原子与催化剂配体之间的空间位阻效应显著减弱，两种烯烃迁移插入过渡态（TS2-MeCN和TS3-MeCN）的%V_Bur值分别为78.1和79.6（Scheme 6c）。总之，作者通过DFT理论计算分析和讨论了烯烃底物在两种溶剂中不同的烯烃迁移插入过程，发现空间位阻效应是控制该体系化学选择性的重要因素。

Scheme 5

本工作实验部分由中国科学技术大学博士研究生徐文妍完成，中国科学技术大学许哲远博士进行了理论计算方面的工作，通讯作者是中国科学技术大学傅尧教授和龚天军副研究员。该研究得到了国家自然科学基金项目支持。

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Tunable Synthesis of Monofluoroalkenes and Gem-Difluoroalkenes via Solvent-Controlled Rhodium-Catalyzed Arylation of 1-Bromo-2,2-difluoroethylene

Wen-Yan Xu, Zhe-Yuan Xu, Ze-Kuan Zhang, Tian-Jun Gong, Yao Fu

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202310125

导师介绍

傅尧

https://www.x-mol.com/university/faculty/14770