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丁克团队联合丽珠集团和密西根大学团队报道首个PIKfyve降解剂

PIKfyve是一类脂质激酶,催化磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI(3)P)磷酸化,生成磷脂酰肌醇-3,5-二磷酸(PI(3,5)P2)。PI(3,5)P2对细胞内体和溶酶体的形成起着关键作用。PIKfyve是细胞膜稳态、胞内运输和自噬通路的关键蛋白之一。越来越多的证据表明,PIKfyve是多种肿瘤的潜在治疗靶点。抑制或沉默PIKfyve均能通过抑制自噬途径有效抑制B细胞非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌等肿瘤细胞的增殖。此外,研究团队前期研究表明抑制PIKfyve可增强前列腺癌细胞对免疫检查点阻断剂的敏感性。


目前,有一些PIKfyve抑制剂被报道,代表性的Apilimod和YM201636如图1所示。其中,Apilimod曾用于淋巴瘤治疗的临床研究,但其有效性差导致试验终止,其余的PIKfyve抑制剂均处于临床前研究阶段。因此,发现新型PIKfyve调节剂具有重要的科学和应用价值。

图1. 代表性的PIKfyve抑制剂Apilimod和YM201636 图片来源:J. Med. Chem.


近日,中国科学院上海有机化学研究所丁克点击查看介绍)团队联合丽珠集团密歇根大学团队在药物化学领域Top期刊Journal of Medicinal Chemistry 在线发表了研究论文,报道了首个靶向PIKfyve的PROTAC降解剂

图2. PIKfyve降解剂PIK5-12d 图片来源:J. Med. Chem.


该团队基于PIKfyve抑制剂Apilimod和VHL配体构建了一类PROTAC分子,从中获得高活性、高选择性的PIKfyve降解剂PIK5-12d,该化合物处理前列腺癌VCaP细胞24 h后诱导PIKfyve降解的DC50值为1.5 nM,Dmax可达到97.7%。其次,PIK5-12d通过降解PIKfyve有效抑制多种前列腺癌细胞的自噬通路,并显著诱导肿瘤细胞质明显的空泡化。在VCaP细胞增殖抑制方面,降解剂PIK5-12d相较于抑制剂Apilimod更具优势。此外,PIK5-12d在人源性组织异种移植(PDX)模型中能有效诱导PIKfyve降解以及抑制肿瘤生长。总体而言,PIK5-12d作为首个高活性和选择性的PIKfyve降解剂,可作为一种有价值的工具分子探究靶向PIKfyve作为治疗肿瘤策略的可行性。

图3. PIK5-12d的体内活性 图片来源:J. Med. Chem.


该论文通讯作者为中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员、王震研究员,以及密歇根大学Arul M. Chinnaiyan院士;第一作者为李春根博士和乔源远博士。该项目受到国家自然科学基金、深圳湾实验室、丽珠医药基团、生命过程小分子调控全国重点实验室以及美国国家癌症研究院等的大力支持。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Discovery of a First-in-Class Degrader for the Lipid Kinase PIKfyve

Chungen Li, Yuanyuan Qiao, Xia Jiang, Lianchao Liu, Yang Zheng, Yudi Qiu, Caleb Cheng, Fengtao Zhou, Yang Zhou, Weixue Huang, Xiaomei Ren, Yuzhuo Wang, Zhen Wang, Arul M. Chinnaiyan, and Ke Ding

J. Med. Chem., 2023, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00912


研究团队简介


丁克研究员,国家杰出青年基金获得者、教育部长江学者特聘教授、国家万人计划领军人才。现任生命过程小分子调控全国重点实验室常务副主任,兼任中国药学会药物化学专业委员会副主任委员、美国化学会J. Med. Chem.副主编、iScienceACS Med. Chem. Lett. 顾问编委等。

主要从事创新药物的设计于合成研究。近年来的代表性成果包括:

1) 我国首个及唯一一个克服Bcr-AblT315I突变耐药的第三代抗白血病新药奥雷巴替尼(耐立克®2021年获批上市),被美国FDA和欧洲委员会授予“孤儿药”资格;

2) 克服非小细胞肺癌耐药的候选药物ASK120067(完成临床试验,已提交新药上市申请(NDA)并被国家CDE受理);

3) 全新抗肿瘤新药候选物Axl抑制剂HH30134(中、澳临床研究);

4) 以及世界首个选择性ZAK抑制剂、DDR1抑制剂、TTK降解剂、AKT3降解剂等原创药物先导分子,部分实现国际转化。


发表SCI论文200余篇,他引近10000次;获国内外授权专利60余项,多项已转化。获第22届吴阶平-保罗 杨森医药科技奖、“广东省丁颖科技奖”、“药明康德生命化学研究奖”、广州科技创新南山奖、“国务院政府特殊津贴”;入选广东省“南粤百杰”、国家卫计委“突出贡献中青年专家”、科技部“中青年科技创新领军人才”和英国皇家化学会Fellow等。


https://www.x-mol.com/university/faculty/331662 


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