利用“抗体-催化剂偶联物”实现化学免疫协同治疗的新策略

肿瘤免疫治疗发展迅速，已经成为继手术、放疗和化疗后的第四种癌症治疗手段。其中以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法在多种恶性肿瘤中均取得了良好的效果，目前已有多款抗体药物获批上市。但免疫检查点抑制剂依旧存在患者响应率较低等问题，因此许多临床试验将PD-1/PD-L1抗体药与传统化疗药物进行联合治疗。然而临床上广泛使用的顺铂、阿霉素等化疗药物不具有肿瘤靶向性，因此在杀伤肿瘤细胞的同时，也会造成免疫细胞数量下降，降低了免疫治疗效果。因此如何设计PD-1/PD-L1抗体药与化疗药物的联用策略，从而降低化疗药物对免疫系统的毒副作用，并最大发挥协同治疗的效果，具有重要的科学意义和实际价值。

近日，中山大学化学学院的毛宗万/夏炜教授团队在前期的工作基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202855），基于生物正交反应机理，设计构建了一类“抗体-催化剂偶联物”(Antibody-Catalyst Conjugate, ACC)，通过与阿霉素前药（DPD）的联用，能够在肿瘤细胞表面原位激活阿霉素前药（DPD），实现了“免疫治疗-化疗”协同的高效抗肿瘤策略。并通过与中山医学院陈俊教授团队合作，在小鼠荷瘤模型上证实了该策略的可行性（图1）。相关成果近期发表于Journal of Medicinal Chemistry。

图1. PD-L1抗体-催化剂偶联物与阿霉素前药实现“免疫治疗-化疗”协同抗肿瘤

该团队将PD-L1纳米抗体与芳基钌催化剂共价连接，构建成“抗体-催化剂偶联物”Ru-PD-L1，同时将临床化疗药物阿霉素（DOX）的活性中心氨基进行烯丙基保护，制备成DOX前药DPD（DOX prodrug）。向小鼠腹腔注射Ru-PD-L1后，Ru-PD-L1会靶向肿瘤细胞表面PD-L1分子从而锚定在实体瘤细胞表面；而后通过注射无毒的DOX前药DPD，肿瘤周边的DPD分子会被Ru-PD-L1分子催化脱去烯丙基，在肿瘤细胞表面原位生成具有细胞毒性的DOX，杀伤肿瘤细胞并降低对正常细胞毒副作用。该策略一方面利用PD-L1 纳米抗体通过阻断PD-1与 PD-L1 的结合，恢复T 细胞活性，从而发挥T细胞的抗肿瘤效果；另一方面利用DOX在杀伤肿瘤细胞的同时产生的免疫原性死亡效用（Immunogenic cell death），有效促进树突状细胞（DC）的成熟、T 细胞活化和相关的细胞因子分泌，进一步增强免疫抗肿瘤效果。相比于对照组，Ru-PD-L1与DPD连用组显著提升了49.7%的肿瘤浸润T细胞，同时缩减了67.7%的肿瘤体积（图2）。

图2. 小鼠荷瘤模型验证“免疫治疗-化疗”协同抗肿瘤效果

该项研究创新性提出“抗体-催化剂”偶联物的概念并实现化疗与免疫治疗协同。抗体药物偶联物 (Antibody Drug Conjugates，ADCs) 是通过抗体靶向作用实现抗癌活性小分子的定向递送，被认为是未来疾病治疗的重要手段。因为ADCs中抗体与抗癌小分子比例固定，需要选择高细胞毒性的抗癌小分子才能发挥较好的药效。而在本项研究中提出的“抗体-催化剂”偶联物 (Antibody Catalyst Conjugates, ACCs) 的概念，利用生物正交催化反应和前药的组合实现了高剂量抗癌小分子的肿瘤原位释放，拓展了化疗抗癌分子的选择范围，可以作为现有ADCs类药物的一种有效补充，并具有良好的临床应用前景。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Nanobody–Bioorthogonal Catalyst Conjugate Triggers Spatially Confined Prodrug Activation for Combinational Chemo-immunotherapy

Zhennan Zhao, Xinyu Wang, Jinhui Wang, Yiyi Li, Wenkai Lin, Kai Lu, Jun Chen*, Wei Xia*, and Zong-Wan Mao*

J. Med. Chem., 2023, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00557

导师介绍

毛宗万

https://www.x-mol.com/university/faculty/15322 

夏炜

https://www.x-mol.com/university/faculty/15395