基于“双钥匙-锁”策略的NIR-II非对称花菁染料用于肝外疾病的高对比度光学诊疗

七甲川花菁染料因其独特的共轭结构和突出的光学性能，在生物成像和疾病诊断分析中备受青睐。然而常用的花菁染料大部分都是对称结构的“常亮”型染料（如ICG, IR-820等）。这样的结构也决定了它们具有较小的斯托克斯位移（<50 nm）和较差的光学/化学稳定性。最重要的是，“常亮”型染料会在分析过程中连续发出荧光信号并且很容易在肝脏中积累，从而显示出较高的肝脏背景荧光。这样会导致肝脏和疾病组织之间的信号对比度下降，这是非常不利于肝外疾病的准确诊断和治疗。那么，我们如何设计一个策略可以解决上述的问题呢？近期，南开大学熊虎研究员（点击查看介绍）课题组通过“双钥匙-锁”策略设计合成了一系列pH/粘度可激活的近红外二区（NIR-II）非对称花菁染料，实现了在肝外疾病中的高对比度可激活光学诊疗。

在设计一种pH响应型探针过程中，合适的pKa是追求的目标之一。但是生物体内的环境决定了很多pH响应型探针的pKa位于4.5-7.5。这样的探针容易被正常肝细胞捕获，并在溶酶体（pH 4.0~5.5）中开启强荧光。然而，较高的肝脏荧光信号会使疾病诊断过程中的信噪比下降，甚至出现假阳性诊断。

基于上述的情况，作者设计的“双钥匙-锁”策略解决了该问题（图1A）。他们设计的探针具有较低的pKa（<4.0），仅在溶酶体pH（钥匙1）下呈现出微弱的NIR-II荧光。然而，在疾病组织中，其NIR-II荧光可以完全开启并通过细胞内粘度（钥匙2）显著增强，这样就提高了疾病组织和正常组织之间的信号对比度。与此同时，该系列探针的光学性能也得到了显著的提升。它们具有较大的斯托克斯位移（297 nm）、较高的光学/化学稳定性、良好的NIR-II荧光（1015/1185 nm）。另外，酸性pH可以激活这类非对称花菁染料的光热性质，这样就赋予了该系列探针具有可激活的光学诊疗性能。

图1.“双钥匙-锁”非对称花菁染料的响应机制和肝外疾病模型分析

最后，作者将这种策略应用到了肝外疾病模型分析中（图1B和1C）。探针NSCy-975可以清晰地区分小鼠肝脏和肠道中的转移肿瘤和正常组织，信噪比高达8.5/1；探针NSCy-980可以对急性胃炎小鼠的胃进行无创成像，信噪比高达19.6/1；探针NSCy-1015在激活后，可以在伤口感染细菌的小鼠体内实现光热杀菌。目前，炙手可热的肿瘤诊疗一体化的实现是需要具有高信噪比的分子影像技术，特别是排除肝脏的影响。因此，他们将探针NSCy-975与葡萄糖胺官能化的聚乙二醇和二硫键连接的抗癌药物共价偶联，得到靶向型诊疗一体化探针NSCy-1050。探针NSCy-1050能够在肿瘤中有效富集并选择性激活，肿瘤和肝脏荧光信号比高达19.5/1。更重要的是，通过联合pH激活的光热疗法和GSH激活的化学疗法，肿瘤生长受到显著抑制。这证明了探针NSCy-1050具有优异的诊疗一体化能力。上述实验都共同地验证了此策略可以很好地实现肝外疾病中的高对比度可激活光学诊疗。我们也希望该工作可以给旨在追求更高信噪比和分辨率的分子影像学提供更多的启示。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是南开大学博士研究生田杨，南开大学熊虎研究员和庞代文教授为论文通讯作者。

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“Dual-Key-and-Lock” NIR-II NSCyanines Enable High-Contrast Activatable Phototheranostics in Extrahepatic Diseases

Yang Tian, Zhaoming Chen, Senyao Liu, Fapu Wu, Wenwen Cao, Dai-Wen Pang, Hu Xiong

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202309768

导师介绍

熊虎

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