纳米载体的尺寸对载体在肿瘤部位的通透性和聚集性有重要影响。粒径较大的纳米载体具有较长的循环时间，但穿透效率较差，而粒径较小的纳米载体（小于 50 nm）具有更好的穿透效率。然而，小尺寸颗粒的血液半衰期较短，并易于被正常组织吸收排出，造成不利影响。考虑到这种矛盾的背景，促进粒径可调控的纳米载体的发展势在必行，利用肿瘤微环境的特异性刺激纳米载体在微环境下改变其大小。理想的纳米载体具有静脉中 EPR效应延长血液循环时间，有效的在肿瘤部位蓄积，然后在肿瘤微环境中通过特异性的内源性刺激响应释放较小尺寸的纳米载体（小于 50 nm），以便穿过肿瘤外大尺寸颗粒难以渗透的基质到达肿瘤细胞，从而发挥治疗作用。这些内源性刺激包括酸性 pH，某些上调的酶，例如高水平的细胞内基质 MMPs 金属蛋白酶，特别是明胶酶 A 和 B（MMP-2和 MMP-9）等。

为了在肿瘤中获得更有效的药物控制释放，本论文设计具有多重刺激响应的明胶/锂藻土纳米载药体系（GLD）。蒙脱石粘土（LP）拥有独特的纳米盘结构，已经实现产业化生产，具有生产成本低、吸附性强、热稳定性好等优势，从而被广泛应用。其表面具有强负电荷，使其能够同过静电相互作用与DOX形成一个紧密堆叠的多层结构。利用明胶大分子链上的氨基的存在，采用纳米共沉淀技术和原位交联技术，建立了基质金属蛋白酶MMP-2可裂解的多级递送纳米药物递送体系。GLD具有很高的胶体稳定性和非常高的DOX包封效率（99%）。在此基础上，考察了不同条件下纳米载体在多重刺激（pH、MMP-2、温度）下PBS介质中的药物释放情况，并对纳米载体的细胞摄取、细胞毒性、体外穿透肿瘤能力、其生物分布、抗肿瘤效果和生物安全性进行了体内研究。实验结果表明GLD纳米载体在pH/热/酶多种刺激下，实现有效的药物控制释放，体内外生物实验中也验证了GLD纳米载体可被肿瘤细胞吸收，并能更有效地将药物渗透至三维肿瘤模型中，显著增强了细胞毒性和静脉注射诊疗模式中体内肿瘤抑制能力。该成果拥有自主知识产权（授权号：ZL201610231684.5）。

图1 GLD纳米载体的合成

图2 GLD纳米载体作为克服抗癌治疗障碍的多阶段药物递送机制示意图

华东理工大学刘昌胜院士团队李玉林教授课题组科研工作主要集中在智能纳米材料的抗癌及活性骨修复材料的应用研究。近年来在Chem. Rev.,Biomaterials,Adv. Funct. Mater., Adv. Sci., ACS Nano等国际著名期刊发表学术论文67篇，最高影响因子71.107，影响因子大于40的3篇。首次提出“材料生物学”新学科概念，获得了国内外广泛关注。担任美国International Journal of Astronautics and Aeronautical Engineering、Education and E-learning、和德国ScienceOpen等杂志的编委。申请人自华东理工大学任职以来承担国家自然科学基金2项，担任国家重点研发计划战略性国际科技创新合作重点专项课题负责人，承担国家重点研发计划高新领域重点专项子课题1项。承担上海市自然科学基金资助1项和上海市“科技创新行动计划”国际科技合作基金1项。

海军军医大学第一附属医院（长海医院）高洁副研究员课题组以“实体瘤术后复发治疗和组织修复仿生纳米支架材料”为题，面向实体瘤术后需要预防肿瘤复发和组织修复的重大临床难题，基于“仿生杂化，超越自然”的材料设计理念，聚焦于仿生纳米支架材料的精准可控制备及应用，开发了生物膜仿生和纳米粒杂化等工程化新技术，发展了生物膜仿生无机杂化水凝胶等新型医用材料，为实体瘤术后复发治疗和组织修复提供新策略；以通讯和第一作者在Advanced Functional Materials, Biomaterials, Bioactive Materials, Advanced Healthcare Materials, Biomaterials Research, Acta Pharmaceutica Sinica B, Composites Part B等杂志发表65篇SCI论文，15分以上4篇，10分以上的文章15篇，总计影响因子500；ESI高被引1篇（Composite Part B, 中科院Top 1区，11.3），封面文章1篇（Advanced Healthcare Materials, 中科院Top 1区，11.1）；引用次数2832，H指数32，i10指数58；主持10项国家和省部级基金（包括1项国家高技术研究发展计划和4项国家自然科学基金，其中含3个面上项目），总计367万元；获授权专利7项；主编《生物医用材料：组织修复与肿瘤治疗》（上海交大出版社）；担任Asian J Pharm Sci (中科院1区，IF：9.273)第二届青年编委、中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会委员、神经损伤修复材料研究学组副组长；担任Small, Biomaterials, Journal of Nanobiotechnology等杂志审稿专家；荣获上海市“青年科技启明星”，上海市“晨光学者”等荣誉称号；荣获上海市自然科学奖二等奖、上海市药学科技奖二等奖和上海市优秀博士论文等奖励。

Li Y, Wang L, Zhong G, et al. Size-Transformable Nanoparticles with Sequentially Triggered Drug Release and Enhanced Penetration for Anticancer Therapy. Nano Research, 2023, https://doi.org/10.1007/s12274-023-5833-5.

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