Adv. Healthcare Mater.：金纳米颗粒修饰的钙钛矿型复合氧化物多孔微米棒用于阿尔茨海默症的精确代谢诊断

阿尔茨海默症（AD）作为常见的神经退行性疾病，具有起病隐袭、进行性智能衰退的特点。根据国际阿尔茨海默病协会（ADI）的数据，全球每3秒就会新增1名AD患者，AD患者数目的持续上涨无疑会给更多家庭以及社会带去痛苦和沉重的经济负担。目前没有有效治疗AD的方案，因此AD的早筛查、早发现、早期干预治疗是十分必要的。AD的临床诊断仍依靠排除法，存在周期长、成本高、依赖医生主观判断、以及个体异质性强的特点。具体来说，AD的临床诊断是通过临床表现评估、常规实验室检查、结构性和功能性脑成像检查，以及脑脊液生物标志物等辅助检查的综合评估，并排除特殊原因后，医生才能得出诊断结果。代谢物作为中心法则的最下游产物，提供高度动态的终端信息，是监测人体病理状态的有力候选。基质辅助激光解吸/电离质谱（MALDI-MS）以其高通量、高灵敏度、秒级分析速度、低样品消耗等优势被广泛用于非靶向代谢组学诊断技术研究。因此，开发基于LDI MS的代谢分析方法用于AD的精确诊断是一种可行策略。

基于此，复旦大学附属中山医院沈锡中教授团队成员孙念荣副研究员、复旦大学化学系邓春晖教授以及宁波大学材料科学与化学工程学院闫迎华副教授合作发展了一种基于金纳米颗粒修饰的钙钛矿型复合氧化物材料辅助的激光解吸/电离质谱方法，高通量提取血清代谢指纹图谱，并通过机器学习算法实现了AD的精确诊断分类，并筛选出一组潜在的生物标志物（如图1）。该材料的设计以高产量、低成本的钙钛矿复合氧化物CoTiO₃为基底，将金纳米颗粒锚定在其多孔表面。通过组成和结构的设计赋予材料优异的解吸电离性能，为代谢诊断走向临床应用提供了新的平台。相关文章发表在Advanced Healthcare Materials 上。

图1. CTO@Au辅助LDI MS平台用于AD的精确诊断。

作者提出将CTO@Au复合材料作为LDI MS的基质。CTO@Au通过三步法合成：首先通过化学沉淀，用双齿配体乙二醇聚合Ti[OCH(CH₃)₂]₄，并与Co(Ⅱ)离子配位形成CoTiO₃前体。随后通过简单煅烧形成具有多孔微米棒状结构的钙钛矿型复合氧化物CoTiO₃。最后用柠檬酸钠还原法将金纳米颗粒锚定在CoTiO₃表面上得到CTO@Au（图2）。CTO@Au作为基质应用于LDI MS小分子代谢物检测时展现出优异的性能，主要得益于组成和结构的设计：1）基底是具有半导体性能的钙钛矿型复合氧化物CoTiO₃来提高光电转换，赋予材料优异的紫外吸收性能；2）多孔微米棒状结构带来的高比表面积，有利于小分子的捕获与解吸电离；3）贵金属金纳米颗粒不仅能提高电磁场增强效应，而且与半导体基底组成的复合材料界面，产生的等离子体和电荷转移协同效应赋予了CTO@Au独特的光电性能。

图2. CTO@Au的形貌组成表征。

该研究通过CTO@Au辅助LDI MS快速采集了包括110名AD患者、9名帕金森症患者以及120名健康对照的共239份血清样本的代谢指纹图谱。通过OPLS-DA算法，在训练集和验证集中均实现了AUC为1的分类，同时结合特征过滤（FC > 1.5 或 < 0.67 & p < 0.05 & VIP > 1）筛选出了31个重要特征，实现了AD的精确诊断。

图3. 血清代谢指纹图谱结合机器学习算法实现AD诊断。

最后通过代谢通路分析和数据库（HMDB）比对，定义了一组由8个代谢特征组成的用于精确诊断AD的潜在生物标志物（图4），并讨论了它们作为生物标志物在相关病理通路中的合理性。

图4. 筛选重要代谢特征以及代谢通路分析。

综上，该研究开发了一种基于CTO@Au辅助的LDI MS代谢分析平台，获取的高质量代谢指纹图谱通过机器学习算法实现了精准AD诊断。相比于临床诊断方式，具有更高的准确度、灵敏度、特异性以及更高的诊断效率。廉价易得的钙钛矿复合氧化物CoTiO₃为基底为大规模应用提供了优势。介孔棒状结构以及金纳米颗粒的修饰赋予了CTO@Au理想的表面粗糙度、优异的紫外吸收特性，以及电磁场增强效应，从而显著提高了LDI MS效率。最后筛选出的高置信潜在生物标志物组揭示了AD异常的代谢通路。基于CTO@Au的LDI MS平台为AD诊断提供了一个高通量、无创、精准、高效的平台，为LDI MS代谢分析走向临床诊断提供了新的思路。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Construction of Porous Perovskite Oxide Microrods with Au Nanoparticle Anchor for Precise Metabolic Diagnosis of Alzheimer's Disease

Heyuhan Zhang, Fangying Shi, Yinghua Yan, Chunhui Deng, Nianrong Sun

Adv. Healthcare Mater., 2023, DOI: 10.1002/adhm.202301136

导师介绍

沈锡中

https://www.x-mol.com/university/faculty/69018 

邓春晖

https://www.x-mol.com/university/faculty/9653