山东大学霍刘杰组合作JACS：解析新型羊毛硫肽myxococins生物合成机制与抗炎活性

核糖体肽（Ribosomally synthesized and Post-translationally modified Peptides, RiPPs）是随着基因组测序技术的迅猛发展被大量发现的一类天然产物。生物合成途径中丰富多样的翻译后修饰酶赋予了其丰富的化学与生物活性多样性。黏细菌为土壤来源的革兰氏阴性细菌，可产生丰富的天然产物，具有巨大的生物合成潜力。生物信息学分析显示，黏细菌基因组中存在许多核糖体肽类生物合成基因簇，但目前仅有少量黏细菌来源的核糖体肽类化合物被报道。

近日，山东大学微生物技术国家重点实验室霍刘杰教授、武大雷教授课题组与山东大学医学融合与实践中心闫杰教授课题组合作在大肠杆菌中重构来源于黄色黏球菌Myxococcus flavus 中的新型羊毛硫肽生物合成基因簇mfu，结合体外蛋白酶切割前导肽，获得并表征了具有新型杂环结构的羊毛硫肽myxococin A与B；首次发现并表征了I、II型羊毛硫氨酸合成酶在催化多环结构中的级联反应现象。此外，鉴定了M61氨肽酶家族参与RiPP生物合成的第一个成员MfuP，完成了其生化与晶体结构表征，并通过理性突变验证了其催化活性与底物结合口袋的关键位点 （图1）。

图1. myxococins的生物合成途径与化学结构

随后，作者对myxococin A和myxococin B进行了生物活性的检测，以LPS诱导的小鼠单核巨噬细胞 RAW264.7为模型，发现其对NO的释放和诱导型NO合酶（Nos2），以及促炎细胞因子TNFα、IL6和IL1β在转录水平和蛋白水平上均具有明显的抑制效应，表明其良好的抗炎活性，且未检测到细胞毒性（图2）。该特性表明其具有进一步开发成为抗炎药物先导化合物的潜力。

图2. myxococin A和B对RAW264.7细胞株的细胞毒性和抗炎活性检测。阳性对照：地塞米松

以上结果于近日在线发表于Journal of the American Chemical Society。论文第一作者为霍刘杰课题组博士研究生王晓彤和武大雷课题组博士生陈晓宇，通讯作者为霍刘杰教授、武大雷教授与闫杰教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery and Characterization of a Myxobacterial Lanthipeptide with Unique Biosynthetic Features and Anti-inflammatory Activity

Xiaotong Wang, Xiaoyu Chen, Zong-Jie Wang, Mengwei Zhuang, Lin Zhong, Chengzhang Fu, Ronald Garcia, Rolf Müller, Youming Zhang, Jie Yan*, Dalei Wu*, and Liujie Huo*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c06014

研究团队简介

霍刘杰本科毕业于天津大学生物工程专业，于2014年在德国亥姆霍兹药物研究所取得博士学位。在美国伊利诺伊大学香槟分校化学系W. A. van der Donk课题组完成3年博士后研究工作后，于2018年加入山东大学微生物技术国家重点实验室开展独立研究。课题组致力于对来源于不同生境微生物中多肽类天然产物进行基因组挖掘、生物合成途径解析、基因工程改造及生物活性机理的研究。近年来在Nature Chemical Biology, J. Am. Chem. Soc., Natural Product Reports等期刊发表30余篇论文，其中ESI高被引论文1篇。课题组为“微生物技术国家重点实验室基因组编辑与微生物药物创制创新群体”， “微生物基因编辑技术与农业团队”，山东大学-亥姆霍兹国际实验室以及“山东大学青年交叉创新团队”骨干成员。

https://www.x-mol.com/university/faculty/68397