三氟甲基烯酮的选择性可控脱氟磷酸酯化和脱氟磷酰化：羰基的辅助作用

分子多样性设计是有机化学中的核心领域，实现分子多样性的一种重要策略是使用相同的试剂或中间体通过控制反应条件选择性地生成不同的产物。在这一领域，功能化有机氟化物的化学发散合成为快速构建其他方法难以合成的，具有药用价值的有机骨架提供了一个新的方式。通过容易获得的多氟化合物进行选择性的C−F键断裂官能团化是高效制备含氟化合物的一种策略。虽然通过C−F键断裂合成含氟化合物的方法已经取得了显著的进展，但是利用C−F键的位点、立体和化学发散法的多样性导向合成含氟化合物的方法在很大程度上并未被开发，特别是在有机合成中占有重要地位的三氟甲基烯烃化合物。

近日，南京工业大学沈志良和褚雪强课题组利用羰基的辅助作用，实现了对反应的调控，可以高度选择性地取代一个或两个氟原子，生成磷酸酯化的偕二氟烯烃或末端单氟烯烃化合物（图1）。相关成果在线发表于Org. Lett.。

图1. 三氟甲基烯酮的选择性可控脱氟磷酸酯化和脱氟磷酰化

作者首先以三氟甲基烯酮和二苯基氧膦为原料对反应条件进行了优化，确定了三种不同的最优反应条件，可以分别生成产物4、5和6。紧接着，作者对三氟甲基烯烃酮的底物范围进行了研究。对芳环的电子效应，底物中含有噻吩、吡啶、吲哚等芳香杂环以及烷基取代基进行考察，结果表明这些底物均能以中等至良好的收率获得目标产物4、5和6（图1，图3）。对于含有不同取代基的膦氧化合物也能很好的参与反应（图2，图3）。

图2. 各种三氟甲基烯烃酮的底物范围

图3. 各种三氟甲基烯烃酮的底物范围

图4. 三氟甲基烯酮与氧化膦的脱氟单磷酰化

接着，作者将该反应方法应用于复杂分子的后期修饰（图5A），也可以得到不错的收率。值得注意的是，所得到的产物6a可以很容易地转化为多种化合物（图5B-C）。

图5. 复杂分子的脱氟磷酸酯化和6a的进一步转化

通过多个机理验证实验，作者提出了如下可能的机理。首先，β-三氟甲基烯酮1和膦氧化合物2在碱的作用下发生了一个phospha-Brook重排反应，生成了碳负离子中间体B。随后活性中间体B脱氟得到目标磷酸酯化产物4（图6，a）。通过改变反应条件（如溶剂、碱和反应时间）可以选择性地将产物4转化为产物5或6。形成产物5最有可能的机理是，另一组分的膦氧化合物2与产物4的烯烃碳氟键发生S_NV型取代反应，从而实现脱氟磷酰化（图6，b）。当使用乙酸乙酯作反应溶剂时，产物5进一步去磷酸化生成产物6，同时产生磷酸D。另外，产物4也可能与膦氧化合物2发生协同加成-脱氟-去磷酸化反应，从而直接生成单磷酰化产物6（图6，c）。

图6. 推测的机理

总之，作者首次论证了羰基在三氟甲基烯酮和膦氧化合物的脱氟磷酸酯化和脱氟磷酰化过程中的辅助作用。在温和的条件下，羰基实现了对反应的调控，通过对碱、溶剂、反应时间以及反应物当量的轻微改变，三氟甲基烯酮可以在保持高化学和立体选择性的同时选择性的取代一个或两个氟原子，从而实现了反应的多样性导向合成，得到了三种具有潜在药用价值的有机磷化合物(Z)-二氟-1,3-二烯-1-基亚磷酸酯、(1Z,3E)-4-磷酰基-4-氟丁基-1,3-二烯-1-基亚磷酸酯和(E)-4-磷酰基-4-氟-1,3-丁-3-烯-1-酮。

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Selective and Controllable Defluorophosphination and Defluorophosphorylation of Trifluoromethylated Enones: An Auxiliary Function of the Carbonyl Group

Li-Wen Sun, Ya-Fei Hu, Wen-Jun Ji, Peng-Yuan Zhang, Mengtao Ma, Zhi-Liang Shen*, and Xue-Qiang Chu*

Org. Lett., 2023, 25, 3745–3749, DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01215

 作者简介

沈志良 教授

沈志良教授主要从事金属有机试剂（特别是有机铟金属试剂）的制备及应用、水相及离子液体中绿色有机化学反应的开发、含氟杂环化合物的合成等方面的研究。迄今为止共发表论文70余篇，其中以第一作者（包括共同一作、导师一作本人二作）和通讯作者身份在Chemical Reviews, Chemical Society Reviews, Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition, Chem, ACS Catalysis, Green Chemistry, Chemical Communications, Organic Letters, Chemistry—A European Journal, Advanced Synthesis & Catalysis, Organic Chemistry Frontiers, Journal of Organic Chemistry, Tetrahedron Letters等国际权威期刊上发表论文八十余篇；研究工作受到了国内外同行的广泛关注和点评：两篇论文以封面（frontispiece和back cover）形式发表，一篇论文被审稿人选为Very Important Publication（VIP），四篇论文曾入选ESI高被引论文，一篇论文曾被主编选为ACS Editors' Choice，多篇论文被Synfacts、ChemViews、Noteworthy Chemistry (ACS)、Organic Chemistry Portal、X-MOL等作为亮点进行报道和评述。硕士学位论文分别荣获2005年苏州大学以及2006年江苏省优秀硕士学位论文奖；并荣获2014年国家优秀自费留学生奖学金；入选中国化学会2019联合国“国际化学元素周期表年”49号金属元素铟的代言人。同时作为主要完成人参与的项目“功能性有机分子的合成、性质及应用研究”获得2010年中国石油和化学工业协会科技进步二等奖。

https://www.x-mol.com/groups/shen_zhiliang 

褚雪强 副教授

本文第一作者和第一通讯作者，南京工业大学副教授，硕士生导师，长期从事多重C-F键官能化反应方面研究。先后在国内外有影响的学术刊物，如Chemical Reviews, Chem, ACS Catalysis, Green Chemistry, Organic Letters, iScience等上公开发表论文近百篇，其中以第一作者或通讯作者身份公开发表近60篇论文，包含ESI热点论文1篇，ESI高被引论文4篇，一篇入选2022 Green Chemistry Hot Articles论文，一篇论文曾被ACS Catalysis主编选为ACS Editors' Choice，H-index 20，多篇论文被RSC、Frontiers Journals、Organic Chemistry Portal、X-MOL、CBG、化学加等作为亮点进行报道和评述。参与撰写书章节1章，已申请和授权的专利三十多项。目前为Journal of the American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition, Fundamental Research, Organic Letters等期刊特邀审稿人。