诺奖得主Chem：磷(V)氟化物交换PFEx——新型高效的“点击化学”反应

点击化学（Click Chemistry）是一种准确构建稳定分子连接的高效手段。其中，铜催化的叠氮-炔基环加成反应是快速开发新型功能分子的理想反应，是最早具有“点击”特征的反应之一。K. B. Sharpless教授等三人因在点击化学发展中的贡献获得2022年诺贝尔化学奖，这也是Sharpless教授第二次获此殊荣。2014年，K. B. Sharpless等人报道了硫（VI）-氟化物交换反应SuFEx，发展了硫基的连接性点击化学。在SuFEx反应中，催化剂能够触发高价硫-氟键的潜在反应性，促进其与包括芳香基、烷基醇以及胺与碳负离子在内的亲核试剂发生交换。该反应通常需要合适的路易斯碱，如DBU等胺类，二氟离子或其他催化剂催化，其中含硫中心与芳香基或烷基醇之间的硫-氟交换更具挑战性。基于此，Moses与合作者采BTMG催化剂，以HMDS为添加剂，发展了“加速SuFEx点击化学（ASCC）”。

自然界中，磷酸酯和膦酸酐是最为重要的连接体，是组成核酸、核苷酸辅酶、三磷酸腺苷以及各种生化反应中间体的基础成分。尽管磷试剂在合成有机化学中占有一席之地，但往往不如碳和硫试剂作为合成连接体常见。现今，有机磷酸酯是一种无可替代的分子，是多种抗病毒药物、抗癌药物以及杀虫剂的主要成分，其物理、化学和生物性质受四面体磷中心三个取代基的影响（图1）。实验室中构建基于磷的连接一般通过五价磷亲电体的亲核交换反应，例如POCl₃与初级胺和次级胺的反应可生成具有P(V)-N连接的产物。然而，由于底物易分解或易被过度取代，该卤化物取代反应进展阻力重重。

通过借鉴SuFEx点击化学反应的成功经验，考虑到P-F键与S-F键具有类似的高于P-Cl键与S-Cl键的键能，同时S(VI)-F键可被催化剂活化以促进亲核交换，来自美国冷泉港实验室的John E. Moses研究团队与Scripps研究所的K. B. Sharpless研究团队开发了具有点击化学特征的磷氟化物交换（PFEx）反应，该反应通过路易斯碱催化，可高效构建具有稳定四面体P(V)-O键和P(V)-N键的产物。基于PFEx实现对磷中心的顺序可控修饰，并有望在温和条件下快速构建磷中心的多维度连接。相关工作近日发表于Cell Press细胞出版社旗下期刊Chem 上。

图1. 典型的有机磷中心及本文工作

要点一：PFEx底物的合成

尽管POF₃或PSF₃等分子在概念上是PFEx反应的理想底物，考虑到其毒性，作者选取了稳定且易得的POCl₃作为PFEx反应底物的合成前体（图2）。通过氟-氯交换反应，以POCl₃为底物合成了一系磷酸酰胺氟化物（二氟化物9a-9g，环状取代单氟化物10a-10g）以及磷酸酰胺酯氟化物（12a-12l）。值得注意的是，这些物质在不同pH的缓冲液中均具有相当的稳定性，为PFEx反应底物的合成奠定了基础。

图2. PFEx反应底物的合成以及在不同条件下的稳定性

要点二：PFEx反应的实现

随后，作者基于SuFEx反应的成功经验，首先尝试了二氟化物9b在摩尔分数20%的 DBU催化剂催化下，室温下与4-甲氧基苯胺中的TBS-醚发生反应，仅用1小时就以81%的收率得到具有P(V)-O连接的PFEx产物12m，而不加DBU催化剂的对照实验中反应难以进行。此外，PFEx对于多种富电子以及缺电子芳香或杂环芳香物种具有很好的反应性，能以高转化率得到12m-12u等产物。接着作者采用与加速SuFEx反应相似的反应条件，在20%摩尔百分比的BTMG和1当量HMDS存在的条件下，直接使用各类酚物质作为反应物，反应15分钟就可得到相当优异的产物收率（图3）。环状磷酸酰胺氟化物10c与间二甲基苯酚14a在BTMG与HMDS存在的条件下反应，室温下2小时可实现10c的完全转化，产物15a的收率为89%；底物12a在BTMG催化的条件下反应性较低，室温下需要12小时得到产物16a，而氯化物11a在相同条件下反应22小时未得到相应产物，同时发生分解（图4）。

图3. 磷酸酰胺二氟化物与酚类物质的PFEx反应

图4. P(V)-F与P(V)-Cl在PFEx反应条件下与间二甲基苯酚的反应性对比

要点三：PFEx反应的优化和底物范围

作者进一步优了PFEx反应催化剂的选取，以12a与间二甲基苯酚的反应为模型，对催化剂的筛选表明TBD以及P₄-^tBu以及P₂-^tBu催化剂具有较优的催化性能，室温下2小时就可定量得到产物16a。优化后TBD催化的PFEx反应适用于一系列P(V)-F底物，以高收率得到P(V)-O产物（图5）。涉及到硫代磷酸酰胺氟化物的反应需要更长的反应时间以实现高产率。此外，PFEx反应可兼容各种官能团，包括醛，酮、酯以及酰胺等。芳香基醇在次级醇15o以及苯胺15e存在的条件下仍可以作为具有化学选择性的PFEx亲核试剂。

图5. TBD催化的PFEx反应的底物范围

要点四：顺序PFEx点击化学反应

在前述工作中，作者实现了磷酸酰胺二氟化物的高效单交换PFEx反应。此外，作者进行了分子中具有六个P-F键的六氟环三磷腈HFP分子对于P-F键的顺序取代实验（图6）。首先，作者在PFEx反应条件下以HFP分子与醇或胺以高产率得到了单交换17b-17f或磷中心双取代的环状产物17a；随后，以典型产物17d为底物，分别以二乙二醇、苯酚和4-甲氧基苯酚作为底物，在不同催化条件下先后反应，最终得到多取代产物17i。该实验结果表明，合理选择催化剂能够对反应结果产生影响，尤其是在多个P-F键存在的情况下，同时顺序取代的结果也证明了PFEx是构建磷中心功能分子的强大工具。

图6. HFP的PFEx反应

要点五：PFEx点击化学正交性的验证

点击化学最重要的，但往往也是最难达到的标准就是实现近乎完美的化学选择性，尤其是不影响其他可供连接的基团。为了探究PFEx反应的“点击化学”性质，作者制备了一种同时含有三种“点击化学功能基团”的底物分子18，首先在SuFEx的反应条件下，18与4-苯基苯酚反应仅得到了产物19；随后19在TBD催化的PFEx反应中与4-羟基苯甲酸酯反应以91%的收率得到了目标产物20；最后20在CuAAC反应条件下定量转化为了终产物21（图7）。“点击中心”18在可控反应条件下的顺序反应表明化学选择性点击转化具有精确性，同时也明确了P-F和S-F不同的反应性有助于实现正交化学。

图7. PFEx、SuFEx以及CuAAC催化的正交反应性

综上，该研究工作提出了一种新型的点击化学平台-磷氟化物交换PFEx反应模型，可实现P-O键以及P-N键的高效构建，将有望为点击化学和生物正交化学领域的研究注入新的活力。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Phosphorus fluoride exchange: Multidimensional catalytic click chemistry from phosphorus connective hubs

Shoujun Sun, Joshua A. Homer, Christopher J. Smedley, Qing-Qing Cheng, K. Barry Sharpless, John E. Moses

Chem, 2023, DOI: 10.1016/j.chempr.2023.05.013

（本稿件来自Cell Press）