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狙击记忆衰退——MIT华裔大牛觅得破解秘方

古希腊悲剧诗人埃斯库罗斯曾说:“记忆乃智慧之母。”千百年来,人类依靠记忆积累经验、自立生活;凭借记忆得到的能力去改造社会、征服自然。可以说,记忆对人类的重要性再怎么强调也不过分。众所周知,阿尔茨海默氏症患者的一大症状是记忆力下降、认知能力衰退,究其原因,很重要的一点便是此类患者的大脑中,形成新记忆所需的很多基因常常被阻断。

图片来源:Jose-Luis Olivares/MIT


如今,美国麻省理工学院(MIT)的研究人员表示,通过干扰阻碍记忆形成的酶,能够逆转小鼠的记忆丧失——这种酶被称为组蛋白去乙酰化酶-2(HDAC2),它能够关闭记忆所需的基因。


事实上,多年来无论是科研人员还是制药公司,一直试图开发出能够阻断HDAC2的药物,但不幸的是,绝大多数此类药物也会同时影响到HDAC家族的其他成员,带来毒副作用。好在经过不懈的努力,麻省理工学院的研究团队终于找到了一种精确靶向HDAC2的方法,这便是阻止HDAC2与转录因子Sp3相接触。他们的研究成果近日发表在Cell Reports上。


“这一发现激动人心,我们首次找到了HDAC2调控突触基因表达的特别机制。”论文通讯作者MIT Picower学习与记忆研究所负责人蔡理惠(Li-Huei Tsai)博士表示。

蔡理惠博士。图片来源:MIT


在具体讲述这项研究成果之前,让我们先把时光的指针回拨到2007年,当时蔡理慧率先发现:一旦阻断HDAC的活动,就有可能逆转小鼠的记忆丧失。人们已经知晓,HDAC有好些类型,其主要功能是改造组蛋白——组蛋白是碱性蛋白质,与DNA等形成染色质结构。随着染色质被改造和压缩,DNA片段中基因表达的概率会大大降低。


就人类细胞而言,HDAC大概有十来种,不过蔡理慧后来发现,其中得为封闭记忆相关基因负责的只有一种,这便是HDAC2。她还发现,在阿尔茨海默氏症患者中,HDAC2的水平明显偏高。


“我们认为,HDAC2充当着记忆基因表达之主要调控者的角色;而在遭受阿尔茨海默氏症折磨期间,患者体内HDAC2水平会升高,结果导致记忆基因表达受阻,”她说,“若我们能通过抑制HDAC2活动或降低HDAC2水平来扫除这种阻碍,便能恢复学习和记忆所需的基因表达。”


现在的问题是,目前所推出的形形色色的HDAC抑制剂,在抑制住HDAC2的同时也“殃及池鱼”,尤其是HDAC1。要知道,HDAC1对于细胞(尤其是红细胞和白细胞)增殖是必需品,所以,这显然会带来不良影响。


为了找到专门对付HDAC2的必杀技,蔡理慧打算先找出那些帮助该酶结合到记忆形成相关基因的蛋白质。为此,她的团队分析未售阿尔茨海默氏症影响的大脑样本,分析其基因表达数据,这其中包括28个高HDAC2水平样本和35个低HDAC2水平样本。研究发现,超2000种基因或与HDAC2有着一定关联。


基于已掌握的这些基因功能信息及其与HDAC2的联系,研究人员从中挑了三个来进行下一步的检验。结果表明,HDAC2必须在Sp3基因的帮助下才能“傍上”染色质,从而对记忆相关基因产生阻碍。


研究人员同样检测、分析了患有阿尔茨海默氏症的大脑样本中的基因表达数据,发现HDAC2的水平与Sp3的水平的确有很大的相关性。


接下来,研究人员又做了一个有趣的实验,他们降低了患有阿尔茨海默氏症(注意,这里是小鼠版本的阿尔茨海默病)的小鼠体内的Sp3水平。结果是,Sp3一旦不再活跃,小鼠形成长期记忆的能力又得以恢复了。

降低Sp3水平,则HDAC2与记忆相关基因结合的能力会下降。图片来源:Cell Rep.


在实验中,研究人员使用了shRNA以实现靶向基因“敲低”,不过,若想借助这种方法来恢复人类患者的记忆功能,研究人员恐怕不得不利用小分子蛋白质或化合物来开发相应药物。


考虑到这一点,研究人员设法找出了HDAC2蛋白与Sp3相结合的那一部分。经过基因改造神经元细胞,使之过量表达这种HDAC2片段,就能将绝大部分游离Sp3给结合掉,使之无法结合HDAC2,也就没办法阻碍记忆相关基因了。有必要指出,这种片段不会干扰细胞增殖,所以不会像普通HDAC抑制剂那样带来诸多负面影响。


“该治疗手段只对HDAC2起作用,而不会影响其他类型的HDAC,如HDAC1。”德国神经退行性疾病研究中心的Andre Fischer教授对该研究颇为认可。


本项研究中,研究人员用来阻断这种相互作用的蛋白质片段包含了约90个氨基酸,对于药物来说,这显得有点大,所以他们希望能够找到一种更小一点、同时依然有效的片段;或者找到一种能够破坏Sp3与HDAC2之间相互作用的化合物。


对于已经取得的成绩,蔡理慧并不满足,她希望能够继续调查与HDAC2相关的其他基因,以找出其他用药靶点。除了阿尔茨海默氏症,还有一些神经障碍亦与HDAC2水平增高有关,如创伤后应激障碍,蔡理慧也希望看一看这种方法是否同样有助于治疗此类疾病。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

The Transcription Factor Sp3 Cooperates with HDAC2 to Regulate Synaptic Function and Plasticity in Neurons

Cell Rep., 2017, 20, 1319-1334, DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.044


编译自

http://news.mit.edu/2017/blocking-key-enzyme-may-reverse-memory-loss-0808


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