狙击记忆衰退——MIT华裔大牛觅得破解秘方

古希腊悲剧诗人埃斯库罗斯曾说：“记忆乃智慧之母。”千百年来，人类依靠记忆积累经验、自立生活；凭借记忆得到的能力去改造社会、征服自然。可以说，记忆对人类的重要性再怎么强调也不过分。众所周知，阿尔茨海默氏症患者的一大症状是记忆力下降、认知能力衰退，究其原因，很重要的一点便是此类患者的大脑中，形成新记忆所需的很多基因常常被阻断。

图片来源：Jose-Luis Olivares/MIT

如今，美国麻省理工学院（MIT）的研究人员表示，通过干扰阻碍记忆形成的酶，能够逆转小鼠的记忆丧失——这种酶被称为组蛋白去乙酰化酶-2（HDAC2），它能够关闭记忆所需的基因。

事实上，多年来无论是科研人员还是制药公司，一直试图开发出能够阻断HDAC2的药物，但不幸的是，绝大多数此类药物也会同时影响到HDAC家族的其他成员，带来毒副作用。好在经过不懈的努力，麻省理工学院的研究团队终于找到了一种精确靶向HDAC2的方法，这便是阻止HDAC2与转录因子Sp3相接触。他们的研究成果近日发表在Cell Reports上。

“这一发现激动人心，我们首次找到了HDAC2调控突触基因表达的特别机制。”论文通讯作者MIT Picower学习与记忆研究所负责人蔡理惠（Li-Huei Tsai）博士表示。

蔡理惠博士。图片来源：MIT

在具体讲述这项研究成果之前，让我们先把时光的指针回拨到2007年，当时蔡理慧率先发现：一旦阻断HDAC的活动，就有可能逆转小鼠的记忆丧失。人们已经知晓，HDAC有好些类型，其主要功能是改造组蛋白——组蛋白是碱性蛋白质，与DNA等形成染色质结构。随着染色质被改造和压缩，DNA片段中基因表达的概率会大大降低。

就人类细胞而言，HDAC大概有十来种，不过蔡理慧后来发现，其中得为封闭记忆相关基因负责的只有一种，这便是HDAC2。她还发现，在阿尔茨海默氏症患者中，HDAC2的水平明显偏高。

“我们认为，HDAC2充当着记忆基因表达之主要调控者的角色；而在遭受阿尔茨海默氏症折磨期间，患者体内HDAC2水平会升高，结果导致记忆基因表达受阻，”她说，“若我们能通过抑制HDAC2活动或降低HDAC2水平来扫除这种阻碍，便能恢复学习和记忆所需的基因表达。”

现在的问题是，目前所推出的形形色色的HDAC抑制剂，在抑制住HDAC2的同时也“殃及池鱼”，尤其是HDAC1。要知道，HDAC1对于细胞（尤其是红细胞和白细胞）增殖是必需品，所以，这显然会带来不良影响。

为了找到专门对付HDAC2的必杀技，蔡理慧打算先找出那些帮助该酶结合到记忆形成相关基因的蛋白质。为此，她的团队分析未售阿尔茨海默氏症影响的大脑样本，分析其基因表达数据，这其中包括28个高HDAC2水平样本和35个低HDAC2水平样本。研究发现，超2000种基因或与HDAC2有着一定关联。

基于已掌握的这些基因功能信息及其与HDAC2的联系，研究人员从中挑了三个来进行下一步的检验。结果表明，HDAC2必须在Sp3基因的帮助下才能“傍上”染色质，从而对记忆相关基因产生阻碍。

研究人员同样检测、分析了患有阿尔茨海默氏症的大脑样本中的基因表达数据，发现HDAC2的水平与Sp3的水平的确有很大的相关性。

接下来，研究人员又做了一个有趣的实验，他们降低了患有阿尔茨海默氏症（注意，这里是小鼠版本的阿尔茨海默病）的小鼠体内的Sp3水平。结果是，Sp3一旦不再活跃，小鼠形成长期记忆的能力又得以恢复了。

降低Sp3水平，则HDAC2与记忆相关基因结合的能力会下降。图片来源：Cell Rep.

在实验中，研究人员使用了shRNA以实现靶向基因“敲低”，不过，若想借助这种方法来恢复人类患者的记忆功能，研究人员恐怕不得不利用小分子蛋白质或化合物来开发相应药物。

考虑到这一点，研究人员设法找出了HDAC2蛋白与Sp3相结合的那一部分。经过基因改造神经元细胞，使之过量表达这种HDAC2片段，就能将绝大部分游离Sp3给结合掉，使之无法结合HDAC2，也就没办法阻碍记忆相关基因了。有必要指出，这种片段不会干扰细胞增殖，所以不会像普通HDAC抑制剂那样带来诸多负面影响。

“该治疗手段只对HDAC2起作用，而不会影响其他类型的HDAC，如HDAC1。”德国神经退行性疾病研究中心的Andre Fischer教授对该研究颇为认可。

本项研究中，研究人员用来阻断这种相互作用的蛋白质片段包含了约90个氨基酸，对于药物来说，这显得有点大，所以他们希望能够找到一种更小一点、同时依然有效的片段；或者找到一种能够破坏Sp3与HDAC2之间相互作用的化合物。

对于已经取得的成绩，蔡理慧并不满足，她希望能够继续调查与HDAC2相关的其他基因，以找出其他用药靶点。除了阿尔茨海默氏症，还有一些神经障碍亦与HDAC2水平增高有关，如创伤后应激障碍，蔡理慧也希望看一看这种方法是否同样有助于治疗此类疾病。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

The Transcription Factor Sp3 Cooperates with HDAC2 to Regulate Synaptic Function and Plasticity in Neurons

Cell Rep., 2017, 20, 1319-1334, DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.044

编译自

http://news.mit.edu/2017/blocking-key-enzyme-may-reverse-memory-loss-0808