昆明植物研究所肖国志研究员课题组近年来重要工作概览

糖是生命过程中扮演重要角色的基础物质。获得性问题是当前制约糖科学和糖类药物及疫苗研究的瓶颈。独立工作以来，中国科学院昆明植物研究所肖国志研究员课题组围绕发展新方法和新策略高效合成糖类和核苷类化合物这一主题开展研究工作，在新的糖基给体、立体选择性调控和复杂糖链及核苷类药物全合成三个方面取得了原创性成果。主要包括：1）发展了同时适用氧苷和核苷的基于糖基邻1-苯基烯基苯甲酸酯（PVB）糖苷化反应新方法和糖组装新策略，提升了对糖类和核苷类化合物的获取能力；2）提出了融合试剂调控和远程参与的立体选择性糖苷化反应新策略，为高效构建1,2-顺式糖苷键这一化学合成中的圣杯提供了新的思路；3）应用新方法和新策略完成了一系列重要生理活性的复杂糖类和核苷类化合物及药物的高效合成。

1.1 同时适用于氧苷和核苷高效合成的基于糖基PVB糖苷化反应新方法（Nat. Commun. 2020, 11, 405; CN 111018927 B）

图1. 基于糖基邻1-苯基烯基苯甲酸酯给体的糖苷化反应新方法

糖类化合物氧苷（O-glycosides）和核苷（N-glycosides）在许多生命过程中扮演了非常重要的角色。化学合成是一种有效的和可规模化的方法来得到结构确定的和纯的糖类和核苷类化合物，从而可以深入理解它们的功能和发展新的治疗药物。然而，相比于氧苷的合成，核苷的合成要滞后很多。可以同时适用于氧苷和核苷的糖苷化反应非常稀少。主要问题在于核碱基的溶解性差、亲核性弱，从而导致其他亲核性物种可以参与竞争性糖苷化反应。所以，发展糖苷化反应同时适用于氧苷和核苷的高效合成仍旧重要，而且是化学上长期存在的挑战之一。

2020年初，肖国志课题组报道了一种新的通用的糖苷化反应方法，可以实现对氧苷和核苷的高效合成（图1）（Nat. Commun. 2020, 11, 405）。此方法采用易于制备而且稳定的糖基邻1-苯基烯基苯甲酸酯（PVB）为新颖的糖基给体，N-碘代丁二酰亚胺（NIS）和三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）为便宜易得的促进剂。而且，该糖苷化反应方法具有宽广的底物范围，包括复杂的天然产物（齐墩果酸和鬼臼毒素）。值得一提的是，经典的Schmidt糖苷化反应无法成功制备果糖给体，然而，采用作者发展的PVB糖苷化反应，可以顺利制备果糖给体，以几乎定量收率生成二糖产物。

1.2 同时适用于氧苷和核苷基于糖基PVB的一锅糖苷化反应糖组装新策略（Chem. Sci. 2021, 12, 5143）

图2. 基于糖基PVB给体一锅糖苷化反应糖组装新策略

正交一锅糖苷化反应策略是最受欢迎的一锅糖苷化反应策略之一。其中，基于硫苷的正交一锅糖苷化反应策略已经成功地应用于许多寡糖和糖缀物的全合成中。但是，该策略存在一些问题：苷元转移、离去基团干扰和硫醇难闻气味。同时，可以进行正交一锅糖苷化反应的糖基给体的数目依然有限。另外，适用于核苷一锅法合成的策略在作者开展工作之前尚未报道。为了解决这些问题，2021年，肖国志课题组首次发展了同时适用于氧苷和核苷基于糖基PVB给体的一锅糖苷化反应糖组装新策略（Chem. Sci. 2021, 12, 5143）（图2）。该糖组装新策略不仅解决了之前基于硫苷的正交一锅法合成所存在的硫苷苷元转移，离去基团干扰和硫醇味道大的问题，同时增加了多步一锅糖苷化反应糖基给体的数目。采用基于糖基PVB的正交性和反应活性一锅高达构建四根不同的糖苷键。另外，作者首先报道了采用基于糖基PVB一锅糖苷化反应高效合成各种不同的核苷，为氧苷和核苷高效合成开辟了新的道路。

2.1 融合试剂调控和酰基远程参与的1,2-顺式葡萄糖糖苷化反应新策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 12597）

图3. 融合试剂调控和Lev远程参与的1,2-顺式葡萄糖糖苷化反应新策略

过去的三十多年，复杂寡糖的化学合成已经取得了显著的进展，各种不同的策略被报道立体选择性的构建1，2-顺式的糖苷键。但是，如何立体选择性的高效构建1，2-顺式的糖苷键仍然是化学合成中一直存在的挑战性问题，尤其是对于高活性的脂肪醇受体。2021年，肖国志课题组提出了融合试剂调控和Lev酰基远程参与的立体选择性糖苷化反应新策略，实现了高立体选择性构建1，2-顺式葡萄糖糖苷键（α/β > 20:1）（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 12597）（图3）。该立体选择性的糖苷化反应策略具有宽广的底物范围，对于高活性的脂肪醇受体同样适用（α/β > 20:1）。该立体选择性糖苷化反应新策略为实现高效构建1，2-顺式糖苷键这一化学合成中的圣杯提供了新的思路。

2.2 高立体选择性1,2-顺式半乳糖糖糖苷化反应（Chem. Sci. 2022, 13, 7755）

图4. 融合试剂调控和远程参与的1,2-顺式半乳糖糖苷化反应

2022年，肖国志课题组进一步将融合试剂调控和酰基远程参与的立体选择性糖苷化反应新策略扩展到1，2-顺式半乳糖糖苷化反应，实现了1，2-顺式半乳糖糖苷键的高立体选择性构建（α/β > 20:1）（Chem. Sci. 2022, 13, 7755）（图4）。该方法解决了高活性脂肪醇立体选择性难以控制的难题，而且适用于复杂的和多官能团化的药物分子，如鬼臼毒素和辛伐他汀。

3. 应用新方法和新策略实现了一系列具有重要生理活性糖类和核苷类化合物及药物的高效合成（Nat. Commun. 2020, 11, 405; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7576; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 12597; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301351; Chem. Sci. 2022, 13, 7755; Chem. Sci. 2021, 12, 5143; Org. Lett. 2022, 24, 7950）

肖国志课题组应用基于糖基PVB糖苷化新反应、正交一锅糖苷化反应新策略和立体选择糖苷化反应新策略实现了一系列重要生理活性的糖类和核苷类天然产物的高效合成，包括：具有强效抗糖尿病作用的番石榴GP90-1B 19糖（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7576）；具有免疫活性霍山石斛多糖HPS-1B23 11糖和具有抗癌活性龙眼多糖LPS1 30糖（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 12597）；具有抗炎症性肠病的普通拟杆菌脂多糖13糖（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202301351）；具有抗肿瘤活性大杯香菇多糖LGPS-1 14糖（Chem. Sci. 2022, 13, 7755）；具有抗结核病活性的核苷抗生素Capuramycin（Chem. Sci. 2021, 12, 5143）；具有强抗氧化活性的蛹虫草多糖P70-1 13糖（Org. Lett. 2022, 24, 7950）和核苷类药物卡培他滨、加洛他滨和去氧氟尿苷（Nat. Commun. 2020, 11, 405）等等（图5）。

图5. 应用新方法和新策略高效合成的具有重要生理活性糖链和核苷分子

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