Nat. Chem.：“穿梭”催化体系下不饱和烃的酰氯化反应

不饱和烃类化合物的Reppe型羰基化反应是合成羧酸衍生物的重要方法之一，在工业生产中得到了广泛的应用。但考虑到CO的毒性，该反应在实验室的合成条件下仍然受到很大的限制。尽管人们设计了双室反应装置来解决反应过程中使用CO的安全问题，并发展了其他羰基化前体替代CO，但对于不同类型亲核试剂参与的羰基化过程，所使用的催化剂均需重新精细调控，加上部分亲核试剂的亲核性不够理想、位阻较大，亲核试剂的适用范围相对有限。将不饱和烃类转化为酰氯再制备羰基化合物是另一种解决方案。酰氯作为一种合适的前体可与不同亲核试剂发生亲核加成取代反应，与此同时还可用于构建不同的偶联反应。从不饱和的烯（炔）烃出发，以简单的酰氯为原料制备其他结构复杂的酰氯，不仅可以避免使用剧毒的CO和强腐蚀性的HCl，得到的酰氯还可以和多种亲核试剂发生反应得到羧酸衍生物，或进一步用于其他偶联反应中，从而一锅法将烯（炔）烃转化为多种不同的羰基衍生物。

近期，来自德国马克斯普朗克煤炭研究所的Bill Morandi教授课题组报道了一种具有“穿梭”机制的催化体系，实现了无CO/HCl参与的不饱和烃的酰氯化反应。相关工作发表在Nature Chemistry 上，第一作者为方显杰博士（现任职于上海交通大学）。

图1. 具有“穿梭”机制的催化体系实现无CO/HCl参与的酰氯化反应。图片来源：Nat. Chem.

作者此前报道了以烯烃与腈为底物，通过反应过程中产生的HCN作为“穿梭分子”，实现了形式上无HCN参与的烯烃氢氰基化反应（Science, 2016, 351, 832-836，点击阅读相关）。这种“穿梭”催化反应是指一个简单的小分子在两种底物分子间进行可逆地“穿梭”，随后在特定的条件下推动反应正向进行，最终得到目标分子。他们设想这一过程可能适用于以简单的酰氯分子为酰氯供体，烯烃底物发生酰氯化的反应中，反应中无需使用CO和HCl，在合适的反应条件下，酰氯可以经历氧化加成、CO反插入、β-H消除过程形成另一分子烯烃，而烯烃底物可与催化中心配位，再经历迁移插入、CO插入与还原消除得到相应的酰氯产物，由此构成“穿梭”机制的催化体系。

Bill Morandi教授。图片来源：Max-Planck-Institut für Kohlenforschung

作者首先以环十二炔（1）为底物进行反应条件的筛选，从价格因素、原子经济性和反应活性等多方面考虑，最终选择丁酰氯作为CO/HCl供体，经过催化剂的筛选，得到Pd/Xantphos为最优的催化体系。在此基础上，他们对底物的普适性进行了考察（图2），由于产物酰氯具有很高的反应活性，分离产率是通过原位酰胺化/酯化之后计算的。对于大规模的反应（5 mmol），反应可以通过蒸馏得到酰氯产物3。位阻较大的底物参与反应时产率不是十分理想（6-7）；炔烃的α位含有极性取代基时，反应具有较好的选择性（8）；然而β位含有极性取代基时底物的反应选择性较差（9）。末端炔都符合马氏加成原则，反应对于卤素、醇类（含有保护基）、酯、酮、氰基、双键、醚、酰胺等官能团都具有很好的兼容性（8-24）；具有环张力的烯烃也能参与反应得到相应的产物（25-27）；非活化的末端烯烃的反应收率有所下降（28-31）。烯烃双键的邻近位置含有极性基团时，产率有所提高，这说明邻近的官能团可能对金属中心具有一定的配位作用。

图2. 底物普适性的研究。图片来源：Nat. Chem.

接下来，他们尝试了将该反应拓展至一锅法制备羧酸衍生物。在初始的研究中，体系中引入亲核试剂很容易发生Reppe型羰基化反应，使用大位阻的醇或者结构复杂的酚也可以高收率地得到目标产物（32, 35）。而当体系中加入碱，反应可以得到非共轭的β,γ-不饱和酯（33）。氨、吲哚、大位阻的苯胺、三级硫醇等作为亲核试剂也具有很好的兼容性（34, 36-38），金鸡纳碱和雌酮两个活性分子也可以通过反应得到官能化的生物分子（39）。该反应也可以实现一锅法串联的Sonogashira、Suzuki、Kumada等偶联反应（41-43）。

图3. 一锅法制备羧酸衍生物。图片来源：Nat. Chem.

最后，他们还对反应分别进行了¹H、¹³C NMR同位素标记实验。通过¹³C NMR实验，作者发现该反应能够很好地标记酰氯的羰基碳，在药物修饰和代谢研究中具有潜在的应用价值。

图4. 同位素标记实验。图片来源：Nat. Chem.

——小结——

Bill Morandi教授课题组通过具有“穿梭”机制的催化体系实现了无CO/HCl参与的不饱和烃的酰氯化反应，这一途径在传统的Reppe型羰基化反应中是难以实现的。该反应使用廉价易得的丁酰氯作为CO/HCl供体，避免了使用剧毒的CO气体和腐蚀性的HCl，反应条件温和，具有良好的底物普适性，并且可以设计一锅法制备羧酸衍生物。

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CO- and HCl-free synthesis of acid chlorides from unsaturated hydrocarbons via shuttle catalysis

Nat. Chem., 2017, DOI: 10.1038/NCHEM.2798