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JACS:选择性构建四取代非环烯烃

四取代烯烃由于具有独特的结构和性质受到了众多化学家的密切关注。该结构广泛存在于具有生物活性的分子中,同时可参与双羟化反应、环氧化反应以及氢化反应等不对称催化过程(图1)。除此之外,四取代烯烃还在构筑分子器件、液晶材料等方面具有重要的应用。

图1. 含有四取代烯烃结构的生物活性分子。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


由于四取代烯烃的重要性,化学家们发展了许多合成方法。经典的方法包括Wittig、Horner‒Wadsworth‒Emmons (HWE)、Julia、Peterson等烯化反应,这些方法得到产物的立体选择性往往较差。高官能化三级醇的消除反应也是构建四取代烯烃的重要方法之一,然而合成这些醇前体的步骤比较繁琐。内炔的碳金属化反应也可实现以上过程,但该类反应的区域选择性难以控制,官能团兼容性也不够理想(图2)。因此,开发一种更加高效的方法合成四取代烯烃十分必要。

图2. 常用的合成四取代烯烃的方法。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


最近,来自美国Genentech公司Haiming ZhangFrancis Gosselin等人报道了以酮为前体制备相应的烯醇,并进一步转化为对甲苯磺酸酯参与Suzuki-Miyaura偶联反应,高选择性地构建四取代非环烯烃(图3)。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图3. Suzuki‒Miyaura反应构建四取代非环烯烃的合成策略。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者首先以1,2-二苯基-1-丁酮(1a)为底物设计烯醇化/磺酸酯化反应,使用不同的碱MHMDS或MOt-Bu(M = Li, Na, K)对底物α位攫氢形成烯醇负离子,随后Ts2O淬灭反应得到烯醇磺酸酯,遗憾的是反应的转化率与选择性都不是十分理想。随后根据前人的报道,作者设计了LiHMDS/R3N体系,反应使用甲苯作为溶剂可以得到良好的产率和E 式选择性。他们考察了一系列的三级胺有机碱,结果如图4。最终体系中加入2当量的二甲基乙胺可以得到最优结果,以88%的产率和99/1的E/Z 选择性得到主要产物2a(图4)。

图4. 烯醇磺酸酯制备条件的筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在优化条件下,作者对底物的普适性进行了考察,改变R1、R2和R3取代基。R1R2取代基的位置和电性对反应结果影响很小,不同底物都能以良好的产率(50-88%)和选择性(82/18->99/1)得到目标产物2a-2r。取代基R3的位阻对反应影响很大,R3为位阻较小的甲基时,只能以47%的产率和83/17的选择性得到产物2t;当R3为位阻较大的异丙基时,反应不能发生;而当R3为烯丙基、环丙甲基或正丁基时,能以良好的产率和选择性得到产物2v-2x(图5)。当使用1-苯基-2-吡啶-1-丁酮作为底物时,得到产物2jE/Z 比例是2/98。作者把这种构型反转现象归因于锂离子同时与烯醇氧负离子和吡啶的氮存在螯合作用(图6)。产物的构型通过X-射线单晶衍射加以确定(图7)。

图5. 烯醇磺酸酯制备的底物拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


图6. 1-苯基-2-吡啶-1-丁酮参与反应后产物的构型反转。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


图7. 产物2a2e2m2v的晶体结构。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者随后选择烯醇磺酸酯2a和对氟苯基硼酸频哪醇酯3a作为模板底物进行Suzuki‒Miyaura反应中配体的高通量筛选,考察反应的产率和选择性,使用配体RuPhos可以得到最优结果,以98%的产率和98/2的E/Z 选择性得到偶联产物4a(图8)。

图8. 2a和硼酸频哪醇酯3a发生Suzuki‒Miyaura偶联时配体的高通量筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在优化条件下,作者对底物的普适性进行了考察。首先他们固定烯醇磺酸酯2a作为底物考察硼酸酯的适用性。从结果可以看出,当R为单取代苯基取代基时,苯基取代基的电性和位置对反应影响很小,反应都能以中等到良好的产率(30-98%)和优秀的选择性(98/2->99/1)得到目标产物4a-4g。而当R为大位阻的苯基取代基时,只能以<5%的产率得到产物4h。此外,当使用2-吡啶硼酸酯作为底物时,产物4i的收率同样不理想。当R为其他芳香杂环、炔基或烷基取代基时,反应能以良好的产率和选择性得到产物4j-4o(图9)。

图9. Suzuki‒Miyaura反应中不同硼酸频哪醇酯底物的拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者随后固定硼酸酯底物为苯基硼酸频哪醇酯或对氟苯基硼酸频哪醇酯考察烯醇磺酸酯底物R1R2R3取代基对反应的影响。R1R2R3取代基对反应结果基本没有影响,反应以良好的产率(83-99%)和选择性(96/4-98/2)得到产物5a-5r(图10)。产物的构型同样通过X-射线单晶衍射加以确定(图11)。

图10. Suzuki‒Miyaura反应中不同磺酸酯底物的拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


图11. 产物4a5d5j5o的晶体结构。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


当作者使用顺式的2s'烯醇磺酸酯作为底物时,能以57%的产率和>99/1的选择性得到构型保持的产物5s(图12)。

图12. 构型保持的Suzuki‒Miyaura反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


他们随后提出图13所示的反应机理,首先烯醇磺酸酯对零价钯物种进行氧化加成反应得到中间体Pd-1,与芳基硼酸酯发生转金属化反应得到中间体Pd-2,随后再发生还原消除反应得到产物4,并释放出零价钯物种再次进入催化循环。循环过程中,中间体Pd-2可互变异构为Pd-3Pd-3',随后再转变为与Pd-2构型相反的中间体Pd-4Pd-4发生还原消除则可以得到与4构型相反的产物4'(图13)。

图13. Suzuki‒Miyaura反应的机理。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


——总结——


本文作者报道了一种高效、高选择性合成四取代非环烯烃的方法,酮前体在碱的攫氢作用下发生烯醇化,随后对甲苯磺酸酯化得到烯醇对甲苯磺酸酯。他们以此为底物设计了钯催化下与硼酸频哪醇酯的Suzuki‒Miyaura反应。该反应具有良好的底物普适性,烯醇磺酸酯在反应过程中构型能够得到很好的保持。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Stereoselective Synthesis of Tetrasubstituted Acyclic All-Carbon Olefins via Enol Tosylation and Suzuki–Miyaura Coupling

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 10777, DOI: 10.1021/jacs.7b05071


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