氟烷基亚磺酸钠盐参与的直接SCF2H及SCF3化反应

二氟甲硫基（-SCF₂H）是一类重要的含氟基团，与三氟甲硫基（-SCF₃）结构相似，脂溶性系数中等（Hansch亲脂系数π为0.68）。在药物化学的研究中，人们可以通过引入二氟甲硫基来调控药物分子的脂溶性。同时，-CF₂H作为-CH₂OH或-SH的电子等排体具有与其相似的分子体积和极性。另一方面，受氟原子较强的诱导作用影响，-CF₂H可以与其他分子产生氢键相互作用。

经典的向有机分子中引入二氟甲硫基的方法包括利用硫醇或锍盐化合物与二氟卡宾反应间接构建二氟甲硫基。然而这些反应中的活泼中间体二氟卡宾往往在强碱条件下生成，许多对碱敏感的官能团无法兼容。近年来中科院上海有机化学研究所的沈其龙课题组报道了直接二氟甲硫基化试剂[(SIPr)Ag(SCF₂H)]和糖精型的二氟甲硫基化试剂，日本的Shibata报道了磺酰碘型的二氟甲硫基化试剂。但上述试剂的合成过程在一定程度上限制了反应的实用性。

2015年底，南京理工大学的易文斌（点击查看介绍）课题组和美国麻省大学波士顿校区的张炜（Wei Zhang）（点击查看介绍）课题组开发了基于三氟甲基亚磺酸钠（NaSO₂CF₃）的三氟甲硫基化反应，这一工作在一定程度上加快了三氟甲硫基化反应的工业化进程（图1），相关工作发表于Angew. Chem. Int. Ed. 上。^[1]

图1. Cu催化的三氟甲硫基化反应

在上述工作的基础上，该课题组继续探索，实现了基于二氟甲基亚磺酸钠（NaSO₂CF₂H）的二氟甲硫基化反应。吲哚、吡咯、氮杂吡咯以及活化的芳香烃等底物能顺利参与反应并获得高产率的二氟甲硫基化产物（图2）。

图2. 无金属参与的二氟甲硫基化反应

作者借助氟谱跟踪实验，提出了可能的反应机理。二氟甲基亚磺酸钠在亚磷酸二乙酯的还原作用下先生成HCF₂S(O)H，HCF₂S(O)H通过分子内共振生成HCF₂S-OH。三甲基氯硅烷的加入可以促进HCF₂S-OH产生HCF₂S⁺与吲哚发生亲电取代得到二氟甲硫基取代的产物，另一方面，HCF₂S-OH也会部分生成副产物双二氟甲基二硫醚（HCF₂SSCF₂H）。然而在三氟甲硫基化反应中，来自CF₃SOH的CF₃SSCF₃可以在氯化亚铜的作用下生成CF₃S⁺，与吲哚发生亲电反应得到目标产物，而剩余的CF₃S^-则在DMSO的氧化作用下继续生成CF₃SSCF₃并参与反应（图3）。值得一提的是，这一无金属参与的反应可用于优化以往发展的铜促进的三氟甲硫基化反应和其他含氟烷基硫化反应。研究工作发表于Adv. Synth. Catal. 上，^[2] 并被选为封面文章（图4）。

图3. 可能的反应机理

图4. Advanced Synthesis & Catalysis 的文章封面

1. 该论文作者为：Lvqi Jiang, Jinlong Qian, Prof. Dr. Wenbin Yi, Guoping Lu, Chun Cai, Prof. Dr. Wei Zhang

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Direct Trifluoromethylthiolation and Perfluoroalkylthiolation of C(sp²)-H Bonds with CF₃SO₂Na and R_fSO₂Na

Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14965, DOI: 10.1002/anie.201508495

2. 该论文作者为：Qiang Yan, Lvqi Jiang, Wenbin Yi, Qiran Liu, Wei Zhang

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Metal-Free Difluoromethylthiolation, Trifluoromethylthiolation, and Perfluoroalkylthiolation with Sodium Difluoromethane- sulfinate, Sodium Trifluoromethanesulfinate or Sodium Perfluoro- alkanesulfinate

Adv. Synth. Catal., 2017, 359, 2471, DOI: 10.1002/adsc.201700270

导师介绍

易文斌

http://www.x-mol.com/university/faculty/21264

张炜

http://www.x-mol.com/university/faculty/6261

课题组主页

http://alpha.chem.umb.edu/faculty/zhang/code/index.htm