Ni(I)催化的1,6-二烯反式选择性还原偶联反应

镍催化的交叉偶联反应广泛用于有机合成反应中，该类催化反应可能经由单电子转移的Ni(I)/Ni(III)反应中间体的历程以及双电子转移的Ni(0)/Ni(II)历程。另一方面，未活化烯烃的还原偶联反应到目前为止尚无报道。作为一种有机化学中常见的官能团，如果能将未活化的烯烃直接官能团化，无疑将为药物分子的设计提供一个重要的合成策略。近日，美国纽约大学（NYU）的刁天宁（点击查看介绍）团队利用Ni(I)络合物成功作用于1,6-二烯底物，并对映选择性的制备了反式-3,4-二取代的环戊烷和吡咯烷衍生物，利用该方法可有效的合成治疗神经性疼痛的药物先导化合物——反式3,4-二甲基gababutin消旋体。详细的机理研究和对报道工作的类比分析表明该反应经历的是双电子转移的Ni(I)/Ni(III)的反应历程。该反应机理有别于已知的镍催化反应历程，并决定了反应具有不同化学选择性和专一的反式立体选择性。这项工作对设计新的Ni络合物并拓展其反应类型具有重要的指导意义。

图1. 镍催化1,6-二烯的环化反应。图片来源：Chem

该反应的最优催化剂是具有氧化还原活性的双亚胺作为配体形成的[(α-diimine)Ni(I)(μ-Br)]₂ （5），该催化剂可利用归中反应从廉价易得的(α-diimine)Ni(II)Br₂和Ni(COD)₂出发，以高达90%的重结晶收率制备获得。最优条件下该催化剂可给出79%的分离收率。在不进行预先制备Ni(I)催化剂的情况下，直接使用(^Bnα-diimine)Ni(II)Br₂ （7）可获得76%的收率。利用普通膦配体合成的催化剂[(dtbpe)Ni(I)(μ-Br)]₂（8）只能获得相对较低的反应收率19%。作者也尝试了Baran课题组报道的自由基历程Fe(acac)₃/PhSiH₃ 催化剂和标准的1,6-二烯底物作用（Nature, 2014, 516, 343; J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 1304），反应只能以50%（cis:trans = 5.3:1）的收率获得相应的还原偶联产物。作者利用最优条件并适当调节催化剂的用量及反应溶剂，对于一系列能够发生反应的底物都可以得到专一的反式二取代产物（除Ts保护的3,4-二甲基吡咯烷的选择性为trans:cis = 15:1）。

图2. Ni(I)催化1,6-二烯的还原偶联反应的催化剂筛选。图片来源：Chem

为了说明该方法学在有机合成中的应用价值，作者合成了两个具有生物活性的中间体。一是反式-3,4-二甲基吡咯烷，可以作为重要的杀菌剂27和雌激素受体调节剂28的合成前体。二是反式-3,4-二甲基gababutin消旋体，可以用作治疗神经性疼痛的药物先导化合物。他们首先利用γ-丁内酯作为前体合成α,α-二烯丙基-γ-丁内酯31，之后在标准反应条件以2 mmol的反应规模，78%的分离收率获得消旋的前体化合物32，最终经历开环、还原以及分子内脱水酰胺化获得专利报道（Patent WO2004099160）的中间体35。相比于以往十三步的合成方法，作者通过六步并以42%的总收率完成了该消旋体的合成。

图3. Ni(I)催化的1,6-二烯的还原偶联反应在生物活性分子合成中的应用。图片来源：Chem

为了解释反应的还原化学选择性和专一反式非对映选择性，作者对反应的机理进行了研究。该反应的速率与底物以及催化剂的浓度无关。当对催化剂的休眠态进行捕捉时，¹H NMR呈现出顺磁信号的谱图。EPR谱显示，无论使用[(α-diimine)Ni(I)(μ-Br)]₂（5）还是(^Bnα-diimine)Ni(II)Br₂ （7）作为催化剂，反应的休眠态都是Ni自由基。在六氟异丙醇作为溶剂的条件下，反应中伴随着Et₂SiH(OCH(CF₃)₂)副产物的缓慢形成。相应的，反应在异丙醇中进行时得到了Et₂SiH(OPr)副产物。通过进一步的研究，作者合成了可能的反应中间体(α-diimine)Ni(I)Bn络合物37。ORCA package计算和室温下的EPR表征显示了该络合物的单电子主要离域稳定在配体上，形成Ni(II)络合物38。

图4. Ni(I)催化1,6-二烯的还原偶联反应的类反应活性中间体研究。图片来源：Chem

除此之外，作者合成了自由基钟类的底物40并用于该反应。从结果来看，反应可以分离得到二烯被还原的产物，但没有经历自由基途径发生开环的产物44。作者同时将1,6-二烯的常见环异构化产物45再次投入该反应体系时也只在HFIP作为溶剂的条件下以小于10%的核磁收率（cis:trans = 1:2）检测到直接还原偶联的产物。

图5. Ni(I)催化1,6-二烯的还原偶联反应的控制实验。图片来源：Chem

综上所述，反应由[(α-diimine)Ni(I)(μ-Br)]₂ （5）在Et₂SiH₂的醇溶剂中原位形成(α-diimine)Ni(I)H中间体46，从而完成对烯烃的氧化加成，经由迁移插入进行环化，随后与Et₂SiH₂发生氧化加成形成Ni(III)络合物39，最终经还原消除生成相应的目标产物。作者正是利用这一非自由基反应历程的过渡金属催化过程决定了反应可以较高的反式选择性构建相应的目标产物，同时形成的更加富电子的Ni(I)中间体48降低了其发生β-H消除的反应活性，从而更容易与Et₂SiH₂发生氧化加成，获得不同于常见Ni(II)催化反应得到的环异构化产物。

图6. Ni(I)催化1,6-二烯的还原偶联反应的催化循环。图片来源：Chem

这一成果近期发表在八月刊的Chem 上，文章的第一作者是纽约大学的博士后旷玉龙（旷博士2015年毕业于四川大学冯小明院士课题组，随后加入刁天宁课题组）。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Ni(I)-Catalyzed Reductive Cyclization of 1,6-Dienes: Mechanism-Controlled trans Selectivity

Chem, 2017, 3, 268, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.07.010

刁天宁博士简介

刁天宁，2014年起就职于纽约大学化学系，任助理教授。2007年本科毕业于复旦大学，2012年于美国威斯康星大学-麦迪逊分校取得博士学位，2012年至2014年在普林斯顿大学从事博士后研究。

研究领域包括催化、有机化学和无机化学，在相关领域发表SCI论文20多篇，包括以通讯作者发表的JACS 及Angew. Chem. Int. Ed. 等，获授权发明专利8项，2016年获得美国NSF-CARRER Award。

刁天宁

http://www.x-mol.com/university/faculty/2195

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