α-芳基烯酮与炔的串联C−H键[4+2] O-环化/缩环反应

近年来，过渡金属催化的导向基团参与的C−H键活化/炔环化反应已成为有机合成中直接、快速构筑碳（杂）环骨架的一种有效策略。其中，醛酮衍生物如亚胺、肟（醚或酯）、肼以及腙等含有强N-导向基团的化合物，可通过七元环金属中间体与炔既能发生[3+2] C-环化反应构筑五元碳环，也可发生[4+2] N-环化反应构筑六元N-杂环骨架（图1a）。由于羰基氧原子比氮原子具有更大的电负性，配位能力更弱，通过环金属中间体的还原消除过程直接形成氧鎓正离子（即吡喃鎓结构）则较为困难。因而对于酮类化合物自身，目前仅有芳基酮类化合物与炔的[3+2] C-环化反应构筑茚醇骨架的报道（图1b）。四川大学化学学院的高戈教授（点击查看介绍）和游劲松教授（点击查看介绍）研究团队于2016年报道了使用一种新型稳定的阳离子钌催化剂催化α-芳基环状烯酮类化合物与炔发生[3+2] C-环化反应，构筑了一系列含有季碳中心的螺环酮类骨架（点击阅读详细）。而酮类化合物与炔的[4+2] O-环化反应尚无报道。

图1. 酮及其衍生物与炔的C−H键环化反应

链状的α,β-不饱和烯酮化合物是一类较为活泼的底物，以往的报道均是在非氧化条件下低价Rh^I或Ru⁰配合物催化烯烃和炔的加成反应，而在氧化条件下很容易造成双键氧化甚至发生聚合，因而实现导向基团参与的直接C−H键氧化环化反应具有较大的挑战。

在以往工作的基础上，该课题组进一步研究了链状烯酮化合物与炔的反应。他们发现，链状的α-芳基烯酮与炔在Rh和Cu的催化下，于空气中反应可以生成多取代呋喃衍生物，反应具有良好的底物普适性和优异的区域选择性（图2）。对于烯酮类底物，该反应不仅可以对卤素、硫醚、酯基和氰基等常见官能团取代的底物兼容，一些单杂环或双杂环取代的烯酮化合物也能顺利参与反应。对于炔类底物，含有卤素和酯基等取代基的对称芳基炔类底物可顺利发生反应，并取得良好的收率。对于含有一个芳基的不对称炔类底物，该反应表现出单一的区域选择性，芳基处于产物呋喃氧原子的邻位。另外，共轭烯炔也可以很好地兼容。

图2. 链状α-芳基烯酮与炔的C−H键环化反应

为了阐明该反应的机理，他们进行了深入的机理研究。首先，在没有铜盐或空气存在的情况下，该反应不能发生；¹⁸O同位素标记实验表明，产物呋喃中的氧原子来源于α-芳基链状烯酮中羰基的氧，而不是空气中的氧气；六元吡喃鎓盐是该反应的关键中间体，原位HR-MS检测可以捕获到该中间体（图3），遗憾的是，经过多次尝试，该中间体未能分离获得；作者通过已有方法制备的吡喃鎓盐在铜/空气的促进下，确实发生了缩环反应得到呋喃衍生物。

图3. 原位HR-MS检测六元吡喃鎓中间体

根据实验结果，他们提出了以下反应机理（图4）：1）在酮羰基的导向作用下，三价铑物种促使链状α-芳基烯酮发生烯烃C−H键的断裂，形成五元环铑中间体A；2）炔烃配位、迁移插入得到七元环铑中间体B；3）中间体B通过直接还原消除得到吡喃鎓盐中间体C，同时释放出的一价铑物种氧化后进入下一个催化循环；4）空气中的氧气在铜盐的作用下形成超氧自由基，进攻中间体C得到过氧中间体D；5）中间体D在质子的辅助下发生O−O键和C−C键的异裂生成高活性的烯基正碳离子F；6）中间体F中酯基的氧进攻烯基碳正离子发生分子内环化，经水解得到呋喃产物。

图4. 可能的反应机理

值得一提的是，当底物为芳基烯基酮时，即1-苯基-2-对甲氧基苯基-2-丙烯-1-酮与二苯乙炔选择性地发生活化烯烃C−H键的[4+2] O-环化/缩环反应生成呋喃产物（图5），未检测到通常的活化苯环C−H键的[3+2] C-环化产物。

图5. 芳基C−H键与烯烃C−H键反应选择性的对比

小结：该工作是首例链状的α,β-不饱和烯酮化合物与炔的串联C−H键[4+2] O-环化/缩环反应，证明了环金属中间体通过直接还原消除过程形成吡喃鎓盐的可能性，并提供了一种构筑多芳基取代呋喃衍生物的新方法。研究结果最近发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是四川大学2015级的博士研究生赵银松。

该论文作者为：Yinsong Zhao, Shiqing Li, Xuesong Zheng, Junbin Tang, Zhijie She, Ge Gao and Jingsong You

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Rh/Cu-Catalyzed Cascade [4+2] Vinylic C–H O-Annulation and Ring Contraction of α-Aryl Enones with Alkynes in Air

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 4286−4289, DOI: 10.1002/anie.201612147

导师介绍

高戈

http://www.x-mol.com/university/faculty/12795

游劲松

http://www.x-mol.com/university/faculty/12772