海洋天然产物二倍半萜ansellone A、ansellone B和phorbadione的全合成

Ansellone家族的天然产物是从加拿大西海岸ansell point的海绵Phobas 中提取分离得到的一类二倍半萜化合物。这些化合物不仅具有激活HEK293细胞cAMP信号通道的活性(EC₅₀ = 14 μM)，还可以诱导HIV-1前病毒基因的表达。但较低的分离收率不足以用来进行构效关系的研究，开发相关化合物全合成的方法就显得尤为重要。从结构上看，它们都具有一个四环结构的骨架，ansellone B和C还有一个氧杂环辛烷结构单元，这些为合成带来了很大的挑战。

最近，香港科技大学的童荣标教授（点击查看介绍）课题组从天然的香芹酮和香紫苏内酯出发，利用Barbier偶联和醇羟基对环己二烯单环氧化物的1,4-开环反应为关键步骤构筑四环骨架，分别经过16步、18步和23步（最长线性步骤）完成了该家族中ansellone A、phorbadione和ansellone B的首次不对称全合成。

具体合成路线如下：首先是三烯碘代物的合成，其中的关键步是利用shapiro反应将香芹酮的羰基转化为双键，该三烯非常不稳定，极容易在空气中发生氧化芳香化。

然后是ansellone A的合成，他们从香紫苏内酯出发，经过10步得到Barbier偶联的前体13，13在锌粉的促进下与10偶联得到一对非对映异构体。作者使用DMDO将三取代的双键进行选择性环氧化，随后经过筛选不同的质子酸和路易斯酸，发现BiBr₃可以很好地促进6-exo-trig 关环，由此构建得到四环骨架。尝试的多种烯丙基位氧化的条件以失败告终后，他们选择了溴乙酰化再消除的方法得到ansellone A。值得一提的是，对于乙烯基环氧结构的开环过程，大部分情况都是采取1,2-开环的方式，而此类1,4-开环的方式鲜有报道。

随后作者利用同样的策略合成了phorbadione，不同之处在于6-exo-trig 环化过程只需在硅胶促进下便可以较高的收率得到四环中间体，而且phorbadione的环己二烯酮结构单元相对稳定，因此最终可以使用SeO₂进行烯丙基位氧化，并使用SOCl₂进行氯代。

最后是ansellone B的合成，其策略是先将二级醇进行保护，然后使用三级醇进行8-exo-trig 关环来构建氧杂环辛烷骨架。作者首先从中间体12出发合成偶联的前体28。在试图以硼氢化氧化和环氧化-还原的方法引入羟基都失败以后，作者利用Barbler氧化-环氧化-还原开环的方式引入下面的羟基。在发生Barbier偶联之后，他们将二级醇乙酰化，随后发生DMDO环氧化，PPTS促进三级醇进行8-exo-trig 环化，最后氧化脱保护便得到ansellone B。由于三级醇的位阻较大，八元环环化的熵变与焓变极为不利，使环化这一步的收率较低，主要产物是重排产物31a。

该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，作者为博士后张威，博士生姚宏亮、于靖恂、张志宏，导师是童荣标。

该论文作者为：Wei Zhang, Hongliang Yao, Jingxun Yu, Zhihong Zhang, Prof. Dr. Rongbiao Tong

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Total Syntheses of Sesterterpenoid Ansellones A and B, and Phorbadione

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 4787, DOI: 10.1002/anie.201701879

童荣标博士简介

童荣标，香港科技大学化学系副教授（tenured），2000年于湖南大学化学系获得学士学位，2003年获得硕士学位，2008年于艾莫莉大学（Emory University）化学系获得博士学位，师从Frank E. McDonald教授从事天然产物全合成的研究。2008-2011年在宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Amos B. Smith, III教授课题组从事博士后研究。2011年7月起任香港科技大学化学系助理教授，2017年7月晋升为副教授，从事天然产物全合成及方法学的研究，目前已经完成80多个天然产物的全合成（如Tenuipyrone, Penicipyrone, Uprolide G acetate, Uprolide F diacetate, Spirooliganones A and B, Attenols A and B, Psoracorylifol B and ent-Psoracorylifol C, Musellarins A-C, Didemniserinolipid B, Cephalosporolides B, C, E, F, and G, Cinanthrenol A, Aculeatin A, Diospongins A and B等），相关主要工作发表于专业期刊（40余篇）。目前的研究兴趣主要集中于Achmatowicz重排、苯酚氧化重排在天然产物全合成中的应用以及高效、新颖的合成方法学研究。

童荣标

http://www.x-mol.com/university/faculty/7074

课题组链接

http://rtong.people.ust.hk