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上海有机所胡金波课题组在二氟卡宾化学研究中又获新突破

二氟卡宾(:CF2)化学是有机氟化学领域中既有深刻的理论基础、又有重要实用价值的研究方向。一方面,二氟卡宾稳定的基态为单线态(singlet),与普通的非氟卡宾有所不同。二氟卡宾为基态时,氟原子的孤对电子与碳原子的空轨道发生相互作用形成共振稳定态,二氟卡宾的亲电反应活性较低;另一方面,二氟卡宾是用于合成含氟有机化合物的重要中间体。二氟卡宾参与的反应在医药、农药以及材料领域发挥着重要的作用,如塑料王聚四氟乙烯(Teflon)的单体——四氟乙烯就是由二氟卡宾二聚得到的(2 :CF2 →CF2=CF2;又如治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的新型药物罗氟司特(Roflumilast)的合成中,采用二氟卡宾参与的对苯酚衍生物的二氟甲基化反应,从而提高了药物的生物活性和药效。


二氟卡宾参与的有机化学反应研究最早开始于1960年前后,到目前为止,世界各国的化学家报道了许多能产生二氟卡宾的试剂及反应。中国科学院上海有机化学研究所胡金波研究员(点击查看介绍)自2006年带领团队基于对含氟碳负离子独特的“负氟效应”深入的研究和理解,在开发环境友好的新型二氟卡宾试剂及相关反应的研究中,发展了以TMSCF2X (X = F, Cl, Br)为代表的五类原创性二氟卡宾试剂Synthesis, 2014, 46, 842-863),实现了对碳以及杂原子亲核试剂的二氟甲基化、烯(炔)烃的偕二氟环丙烷(烯)化、重氮化合物的直接偕二氟烯基化(点击阅读详细)以及利用偕二氟环丙烯的脱氧氟化(点击阅读详细)(图1),相关工作得到了国内外同行的广泛关注和应用。

图1. 胡金波团队开发的新型二氟卡宾试剂及其合成应用。


二氟甲基醚类化合物广泛用于发展各种酶抑制剂/活化剂、抗HIV试剂、抗菌剂及麻醉剂等。二氟卡宾反应可以一步合成二氟甲基醚,是一种非常简捷的方法。一个有趣的现象是:在众多利用二氟卡宾反应合成二氟甲基醚的报道中,底物范围主要集中在酚类化合物,而对于醇类化合物的二氟甲基化研究则很少。在已有的少数报道中,反映条件通常比较苛刻、产率不够理想,而且底物适用范围有限,因此给人留下了二氟卡宾很难与醇反应的印象(图2a)。近日,胡金波研究员及其团队用他们开发的二氟卡宾试剂TMSCF2Br(已商品化)成功实现了温和条件下对醇的高效二氟甲基化,二氟卡宾对醇的二氟甲基化变得与酚一样容易(图2b)

图2. 不同二氟卡宾试剂对醇的二氟甲基化(HFPO = 六氟环氧丙烯,TMS = 三甲基硅基)。


该反应以KOAc或KHF2作为TMSCF2Br的活化试剂,在H2O/CH2Cl2的两相条件下进行,底物适用性很好,1°,2°,3° 醇都能以中等到优秀的收率转化为二氟甲基醚(图3)。官能团如炔基、烯基、卤素(F, Cl, Br, I)、氰基、硝基、酰胺基等都能与反应很好地兼容;芳香杂环如吲哚、呋喃、噻吩也可兼容。除此之外,该方法还可用于生物活性分子的后期修饰,例如治疗老年痴呆症的药物艾地苯醌(Idebenone),可以通过他们报道的三种不同的反应条件高效转化为二氟甲基化产物。又如,第一代商品化的雌激素类药物苯甲酸雌二醇(Estradiol benzoate),可在KOAc活化的条件下以86%的收率转化为二氟甲基化产物;反应放大到10 mmol规模时,依旧能得到优秀的收率。

图3. 利用TMSCF2Br对不同醇的二氟甲基化。


他们还发现:同样是与二氟卡宾反应,醇的二氟甲基化和酚的二氟甲基化可以通过不同的机理进行(图4)。以往的报道中以TMSCF2Br为二氟卡宾试剂,强碱性条件下(KOH)可以高效地对苯(硫)酚、硫醇类底物进行高效的二氟甲基化。在该条件下,苯(硫)酚、硫醇可被碱有效去质子生成相应的负离子,因此反应的活性物种是苯(硫)酚、硫醇相应的负离子。对于醇的二氟甲基化,尽管有些底物在强碱性条件下(如NaOH)也能顺利发生反应,但在KHF2或者KOAc的弱酸/弱碱条件下具有更好的适用性,这表明醇本身可以直接与二氟卡宾发生反应,无需经过烷氧基负离子。对照实验证实:当苯酚在KOAc或KHF2条件下反应时,反应效率很低。以上对比实验可以看出:醇可直接捕获二氟卡宾生成二氟甲基醚,与苯酚类底物的二氟甲基化(需预先去质子生成酚氧负离子,再捕获二氟卡宾生成二氟甲基醚)是两种不同的机理。

图4.(a)(b)酚和醇与二氟卡宾反应的机理;(c)酚在温和条件下与二氟卡宾反应的对比。


他们还对照其他二氟卡宾前体在水/有机溶剂两相条件下对醇的二氟甲基化(图5),发现TMSCF2Br是一个非常独特的二氟卡宾试剂,更有利于醇的二氟甲基化。这可能是由于在KOAc或KHF2的活化条件下,TMSCF2Br(五配位硅中间体)具有疏水特性,利于在有机相中产生二氟卡宾,从而抑制副反应发生,促进醇的二氟甲基化。

图5. 其他二氟卡宾前体在水/有机溶剂两相条件下对醇的二氟甲基化。[注:上图中每组百分比数据(如81% (6%))分别表示试剂6的转化率为81%,2a的收率为6%]


最后,他们基于二氟卡宾反应机理的多样性,以TMSCF2Br为二氟卡宾试剂,通过调节产生二氟卡宾的条件,可实现不同官能团的选择性反应(图6)。例如,他们既可以实现对醇-酚底物中醇羟基的高效、高选择性二氟甲基化,也可以实现对酚羟基的高效、高选择性二氟甲基化。

图6. 多官能团化合物与二氟卡宾的选择性反应。[a] 双二氟甲基化的产率为6%;[b] 双二氟甲基化的产率为15%。


——总结——


在该工作中,胡金波研究员及其团队发展了一种温和条件下利用TMSCF2Br作为实用的二氟卡宾试剂对脂肪醇高效的二氟甲基化来合成多种二氟甲基烷基醚的方法,同时发现醇/酚与二氟卡宾反应机理上的差异,并利用这一差异实现了基于二氟卡宾独特反应性的化学选择性氟烷基化反应。这一研究结果也说明:二氟卡宾本身与醇的反应可以顺利进行,关键是要找到一个可以在温和条件下产生二氟卡宾的前体,以保证二氟卡宾的产生过程与二氟卡宾对醇的二氟甲基化反应很好地兼容。


该工作受到了973计划(2015CB931900)、国家自然科学基金委 (21632009, 21421002, 21472221, 21372246)、上海市学术带头人计划(15XD1504400)、上海市青年科技启明星计划(16QA1404600)和中科院青年创新促进会(2014231)的资助。第一作者是谢奇强,目前为在读博士研究生。


该论文作者为:Qiqiang Xie, Chuanfa Ni, Rongyi Zhang, Lingchun Li, Jian Rong, and Jinbo Hu

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Efficient Difluoromethylation of Alcohols Using TMSCF2Br as a Unique and Practical Difluorocarbene Reagent under Mild Conditions

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3206 – 3210, DOI: 10.1002/anie.201611823


导师介绍

胡金波

http://www.x-mol.com/university/faculty/15613

课题组链接

http://hujinbo.sioc.ac.cn/


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