钯/铜协同催化炔基偶氮苯与端位炔烃偶联高效合成3-联烯基异吲唑

联烯大量存在于生物活性分子及天然产物的结构中，由于特殊的二烯结构，联烯在有机合成中有着非常广泛的应用，联烯的合成因而受到化学研究者的持续关注。近日，南京工业大学的冯超（点击查看介绍）团队利用钯/铜双金属催化体系将炔基偶氮苯和端位炔烃进行偶联，制备了一系列3位联烯取代的异吲唑化合物。

由于多样的生物活性及在药物研发中的应用，杂环化合物一直都是有机化学领域研究的热点，而在杂环化合物中引入多种不同的基团对分子进行修饰成为有机合成的重点方向。在杂环化合物骨架中引入联烯基团在发现新型生物活性分子以及合成复杂化合物等方面都具有重要的应用价值。传统引入联烯片段的方法主要基于各种金属试剂参与的S_N2'反应，而近年来发展的铜催化的卡宾与炔烃的偶联反应则代表一种新的合成联烯的策略。尽管该领域已经取得了较大的发展，但合成联烯取代杂环化合物的报道仍然较少，目前仅限于联烯取代呋喃类化合物的合成。

南京工业大学团队发展的联烯取代异吲唑的合成弥补了上述缺憾。该反应利用炔基偶氮苯类化合物环化原位产生异吲唑取代的卡宾中间体，随后在过渡金属催化剂的作用下与端位炔烃进行偶联得到相应的联烯。该方法具有很好的底物适用性，芳基、烷基以及硅基取代的炔烃均能得到相应的产物，同时在炔基偶氮苯中引入多种取代基也同样能够顺利得到目标产物。值得注意的是，该反应还可以由碘代偶氮苯通过Sonogashira偶联以及形成联烯的反应一锅进行，简化了反应的步骤。

为了对反应机理进行更深入的研究，作者进行了一系列控制实验：在仅用钯作为催化剂时，体系中没有检测到联烯产物的形成，原料炔基偶氮苯可以高收率回收，证明金属钯并不能引发该反应进行；在仅加入一价铜盐时，反应能够进行，并以49%的收率分离得到3位联烯取代的异吲唑产物4a，同时也分离得到3位由环丙烯取代的异吲唑4a'。由此，作者推测环丙烯可能是得到联烯产物的中间体，因而进一步将环丙烯用标准反应条件进行处理并重排得到联烯产物。然而，实验证明环丙烯在标准条件下无法转化为联烯，因此排除了反应经历环丙烯中间体的可能性。

基于以上结果，作者提出了如下反应机理：首先，炔基偶氮苯在铜催化剂的作用下环化得到异吲唑卡宾铜中间体A，随后经配体交换卡宾与金属钯配位得到钯卡宾配合物B，同时，一价铜和端位炔烃在碱的存在下生成炔基铜中间体，经转金属化作用形成炔基钯卡宾中间体D，该中间体再经炔基的迁移插入以及质子化得到联烯产物。值得注意的是，反应中钯、铜协同催化起着重要作用，两种催化剂缺一不可。

为了证明该反应的实用性，作者对联烯取代的异吲唑进一步衍生化。在简单的加热条件下联烯4a即可进行电环化反应，得到具有多种生物活性的吲唑并喹啉衍生物5。该反应的成功实现不但拓展了由卡宾和端位炔烃制备联烯的应用，同时也为该策略的进一步发展提供了新的思路。这一成果近期发表在Chemical Communations 上。

该论文作者为：Chuan Zhu, Chao Feng, Motoki Yamane

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Pd/Cu cooperative catalysis: an efficient synthesis of (3-isoindazolyl)allenes via cross-coupling of 2-alkynyl azobenzenes and terminal alkynes

Chem. Commun., 2017, 53, 2606-2609, DOI: 10.1039/C7CC00562H

导师介绍

冯超

http://www.x-mol.com/university/faculty/26772