二氧化硫：第四种气体信使小分子

气体信使小分子是一种由体内代谢产生，并在正常生理及病理条件下发挥重要信号传导作用的气体分子。至今，已发现的气体信使小分子主要包括一氧化氮（NO）、硫化氢（H₂S）以及一氧化碳（CO）。19世纪末，NO前药硝酸甘油已广泛用于治疗心绞痛，至今仍是临床上应用最广泛、最有效的治疗心绞痛的药物。在过去二十年里，药物化学家致力于研发H₂S和CO的小分子前药，以期能开发出第二个基于气体小分子的重磅药物。除了上述三个已广泛认可的气体信使小分子外，哺乳动物体内还代谢产生了多种气体小分子，其中包括二氧化硫、氢气以及甲烷等。近年来，越来越多的研究表明SO₂可能是继CO之后的第四个气体信使小分子。这一假设如果得以证明，将成为里程碑式的发现。SO₂在体内主要由含有巯基的氨基酸（如半胱氨酸）代谢生成。H₂S在NADPH氧化酶的作用下代谢成SO₂或者亚硫酸盐。此外，SO₂在心血管系统发挥着重要的作用，如能通过抑制Erk/MAPK信号通路抑制血管平滑肌细胞的增殖。除了生理活性外，SO₂还具有多种病理活性，如抗菌、抗高血压、抗氧化以及对心肌缺血再灌注损伤的保护作用等。因此，SO₂也具有一定的药物开发前景。

但如同其他三个气体信使分子一样，对SO₂的药物开发以及基础研究需要解决的一个关键问题是药物输送。现有的SO₂输送方式包括气体SO₂、HSO₃^-/SO₃^2-以及各种有机小分子前药。虽然气体SO₂是最直接的输送方式，但是由于易挥发及释放不可控等缺点，SO₂气体的输送并不能直接模拟体内SO₂的生成，进而不能完全复制体内SO₂的生理作用。虽然SO₂很容易水解成HSO₃^-/SO₃^2-，但是大部分仍以SO₂的形式存在，因此HSO₃^-/SO₃^2-来代替SO₂并不是理想的选择。为了解决这些问题，目前已有的几种基于不同释放机理的小分子前药用于SO₂的输送包括GSH、pH以及光引发的释放（图1）。

这些小分子前药有一个共同的不足，即很难进行释放速率的调节。在气体信使小分子前药领域，释放速率是一个非常关键的参数。不同疾病模型对释放速率有不同的要求，不同释放速率的前药可能呈现出完全相反的生物表型。如缓慢释放的H₂S前药具有明显抗炎活性，而释放快的（如NaHS）则能引起炎症。因此研究能够调节释放速率的SO₂前药对于SO₂生理及病理活性的研究具有十分重要的意义。

图1. 已报道的不同释放机理的小分子SO₂前药

图2. 基于“click and release”策略的CO/SO₂小分子前药

乔治亚州立大学的王炳和教授（点击查看介绍）课题组利用分子内的“click”化学曾成功研发了首个能够调节释放速率的有机小分子CO前药（图2，Y = -CO-）。基于同样的设计理念，王炳和教授课题组的季兴跃博士设计并合成了一系列的SO₂前药（图2，Y = -SO₂-）。这些小分子前药能以固体形式稳定存在。一旦溶解在溶剂中，便能进行分子内的Diels-Alder环加成反应（click）释放SO₂。通过变换不同的取代基X、R₁-R₄，SO₂释放的半衰期能从10 min调节到10天。初步的结构-释放速率关系（Structure-Release Rate Relationships, SRR）表明：酰胺（X = -NR）连接子比酯连接子(X = O)更有利于分子内的D-A反应；短连接子（n = 1）释放更快；末端炔（R₃ = H）比二取代炔(R₃ = 烷基)释放快；偕双甲基（R₁= R₂ = Me）取代能显著加快释放速率（14倍）。这些SRR的总结对于设计不同释放速率的SO₂前药具有非常重要的指导意义。随后的细胞影像实验也证明了该类小分子SO₂前药的确能在细胞内释放SO₂。目前，王炳和教授课题组正在与其他课题组合作研究该类小分子SO₂前药的生物学活性。

以上研究成果发表在Organic Letters 上，文章的第一作者是乔治亚州立大学（北京协和医学院医药生物技术研究所）的季兴跃博士，埃及艾因夏姆斯大学（Ain Shams University）的Eman M. El-labbad博士为文章并列第一作者。乔治亚州立大学的王炳和教授为本文的通讯作者。

该论文作者为：Xingyue Ji, Eman M. El-labbad, Kaili Ji, Deena S. Lasheen, Rabah A. T. Serya, Khaled A. Abouzid and Binghe Wang

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Click and Release: SO₂ Prodrugs with Tunable Release Rates

Org. Lett., 2017, 19, 818–821, DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03805

导师介绍

王炳和

http://www.x-mol.com/university/faculty/5237