Buchwald新作：CuH催化的不对称氢酰化反应

手性α-芳基酮由于广泛的合成价值受到化学家们的广泛关注和研究，目前发展了许多方法用来合成手性的季碳α-芳基酮。由于手性中心具有较强的酸性，非环状的叔碳α-芳基酮的合成十分具有挑战性。最近，过渡金属催化的不对称偶联反应，如α-溴代酮与芳基有机金属试剂、苄基溴与酰氯、苄基锌试剂与硫代酯等的反应成功解决了这一问题。此外，手性Lewis酸催化的芳基重氮化合物对醛基C–H键的插入反应也是一类很重要的合成方法。

尽管人们已经取得了这些进步，开发使用简单、稳定和廉价的原料来制备三级α-芳基二烷基酮类化合物的方法仍然很有必要。氢酰化反应典型的例子是醛类底物C-H键对烯烃π键的加成反应，它是构建酮类化合物的重要方法。尽管文献已经报道了许多分子内的不对称氢酰化反应，分子间的相关反应报道却很少，该类反应的最大挑战是抑制醛的脱羰反应。到目前为止分子间的不对称氢酰化反应大部分使用的是具有配位基团的底物，如水杨醛、2-甲硫基苯甲醛等。简单脂肪醛对苯乙烯类底物选择性的支链加成反应只能得到α-芳基二烷基酮的消旋产物。为了避免醛的脱羰反应和立体中心的消旋化，开发其他的途径实现苯乙烯类底物的氢酰化反应很有意义。近期，来自麻省理工学院的大牛Stephen L. Buchwald教授课题组基于CuH催化的不对称官能团化反应，使用不饱和酸作为醛类等价体高效实现了芳基烯烃的不对称氢酰化反应（图1）。该工作发表于JACS，第一作者为Buchwald组博士生周钰静（Yujing Zhou）。

图1. 不对称氢酰化反应。图片来源：JACS

作者曾经报道过芳基羧酸酐与苯乙烯类底物的不对称氢酰化反应。当使用4-氟苯乙烯（2）作为底物在以往报道的标准条件下与丁酸酐发生反应得不到任何氢酰化反应产物，相反只观察到丁酸酐还原为丁醇的产物。作者设想巴豆酸酐作为底物时，应该能表现出与芳基羧酸酐相似的化学选择性，并同时伴随着双键的还原，最终实验结果也证实了作者的假设。作者继续寻找酰基亲电替换物，当使用巴豆酸作为底物时，也能以85%的产率和88%的对映选择性得到目标产物。其他丁酸或巴豆酸衍生物则表现出较差的反应活性和选择性。当使用巴豆酸硅酯作为底物时，反应能以20%的产率和80%的对映选择性得到产物3a，这暗示巴豆酸硅酯或许是酸直接偶联的中间体（图2）。

图2. 酰基亲电体的结构-活性关系。图片来源：JACS

作者根据反应结果和以往对CuH化学的研究，提出了如图3所示的可能反应机理。首先羧酸在CuH/氢硅烷的作用下生成酰基亲电体4，芳基乙烯与CuH作用生成手性苄基铜中间体5，随后与4发生偶联得到中间体6。

图3. 反应机理。图片来源：JACS

作者随后考察了底物的普适性，首先考察了不同芳基乙烯类底物，从结果可以看出，不管芳基是苯基取代基还是芳香杂环类取代基，不管不饱和脂肪酸的碳链长短，反应都能以良好的产率（58-86%）和对映选择性（85-97%）得到目标产物3a-3i（图4a）。作者随后对β-取代的苯乙烯类底物进行考察，结果同样非常理想，以80-83%的产率和97-99%的对映选择性得到产物3j-3l（图4b）。作者还考察了一些含杂原子或其他官能团的不饱和酸的普适性，以61-89%的产率和89-97%的对映选择性得到产物3m-3q（图4c）。

图4. 底物拓展。图片来源：JACS

作者还考察了丙烯酸的适用性，最终发现没有目标产物生成。当使用β-乙氧基取代的丙烯酸作为底物时，反应能以良好产率和对映选择性得到产物10a和10b。作者认为该反应是通过1,4-还原/β-乙氧基消除实现的，在这个过程中β-乙氧基取代的丙烯酸很好地充当了丙烯酸等价体的角色（图5）。

图5. 不饱和酸的拓展。图片来源：JACS

为了证明反应的实用性，作者还进行了克级规模制备的研究。产物的产率和对映选择性基本不受影响（图6）。

图6. 克级规模制备。图片来源：JACS

——总结——

Buchwald教授课题组报道了原位生成活化的酰基亲电体作为醛类等价体与苯乙烯类底物的不对称氢酰化反应，以高产率和高对映选择性构建了一系列手性三级α-芳基二烷基酮类化合物。

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Enantioselective CuH-Catalyzed Hydroacylation Employing Unsaturated Carboxylic Acids as Aldehyde Surrogates

J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b04937