Science子刊封面：能治疗心力衰竭的抗癌小分子药是何方神圣？

心力衰竭（heart failure），是由于心脏的收缩功能或舒张功能发生障碍，所泵送的血量无法满足身体所需，从而引起的心脏循环障碍症候群。在美国，心力衰竭是病死率及医疗费用排名靠前的疾病之一。而且这种疾病很难治疗，目前已获准上市的药物虽然不少，但仍有约40%的患者会在心力衰竭被确诊之后的五年内死亡。这使得人们对新型疗法的需求更为迫切。

日前，由美国格莱斯顿心血管疾病研究所的Saptarsi Haldar博士领衔的研究团队证实，一种开发用于癌症治疗的小分子JQ1，是治疗心力衰竭的有效药物，甚至在长期和严重疾病的情况下也能改善心脏的功能。相关成果以封面文章形式发表于Science Translational Medicine 杂志上，Haldar实验室的Qiming Duan博士以及博士生Sarah McMahon为该文并列第一作者。

小分子JQ1治疗心力衰竭作为封面文章。图片来源：Sci. Transl. Med.

部分作者（从左至右）：Qiming Duan、Sarah Mcmahon、Saptarsi Haldar。图片来源：Gladstone Institute of Cardiovascular Disease

研究的关键在JQ1的作用靶标、一种表观遗传“阅读器”蛋白——溴结构域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，BRD4）。这种蛋白本是一种新发现的癌症治疗靶点，但有研究表明它在心肌细胞肥大过程中起到病理基因反式激活的关键共激活剂作用，说明这种蛋白也可能在心力衰竭中扮演着重要的角色。早在2010年，本文合作者之一哈佛大学的James Bradner博士就报道过一种名为JQ1的小分子，可以靶向抑制BRD4蛋白，有效地抑制肿瘤的生长（Nature, 2010, 468, 1067-1073）。Haldar团队之前的工作也已经证明，在刚发病时即给予JQ1治疗，可以在小鼠模型中阻止心力衰竭的发展（Cell, 2013, 154, 569-582）。然而，由于大多数人类心力衰竭患者已经存在长期的心脏功能障碍，JQ1在长期和严重疾病情况下对心脏功能是否还有改善，这需要得到进一步验证。

小分子JQ1及其与BRD4的结合。图片来源：Nature

工作介绍视频。视频来源：Gladstone Institute of Cardiovascular Disease

在小鼠模型中，研究人员首先证实了JQ1对长时间的超负荷压力（持续的高血压）以及在心肌梗塞之后的心力衰竭都具有治疗效果。动物实验的结果其实并不算出人意料，为了证明这个小分子同样有潜力治疗人类的心力衰竭，研究人员利用人诱导性多能干细胞（iPSCs）来产生心肌细胞（iPSCs-CM），实验证明，JQ1可以阻断激动剂（内皮素-1，ET-1）-诱导的心肌细胞肥大，且效果具有剂量依赖性。这表明JQ1很有希望也能有效地作用于人类心力衰竭患者。

JQ1可以阻断激动剂（ET-1）-诱导的心肌细胞肥大。图片来源：Sci. Transl. Med.

那么，JQ1又是如何起作用的呢？Haldar介绍说，“一直以来人们都知道炎症和纤维化对心力衰竭的发展至关重要，但要找到以此二者为靶点的药物并不容易。”他们怀疑JQ1让人赞叹的治疗效果正是与这二者相关。通过对动物模型和人类iPSC-CMs进行的综合转录组学分析显示，JQ1抑制BRD4可以阻断常见病理基因调控程序的反式激活，这涉及了与心肌的炎症和纤维化相关的NFκB和TGF-β信号网络。

JQ1可阻断心力衰竭小鼠模型中相关基因的反式激活。图片来源：Sci. Transl. Med.

JQ1可阻断iPSCs-CM中相关基因的反式激活。图片来源：Sci. Transl. Med.

慢性耐力运动训练可以导致正常的生理性心肌生长，改善受损的心肌，JQ1会不会抑制这一正常的生理过程？为此，研究人员进行了小鼠游泳实验。实验结果让人松了一口气，JQ1对BRD4的抑制并不会影响小鼠运动过程中正常的心肌生长。

Haldar博士总结说，“炎症和纤维化伴随着心力衰竭，而利用JQ1抑制BRD4的功能则可以起到一石二鸟的作用，同时阻止炎症和纤维化，从而有效地治疗心力衰竭。”

鉴于JQ1相关药物已经进行了癌症临床试验，因此其在人体中的安全性和有效性已被验证，这对于开发新心力衰竭药物来说是个利好消息，病人有望更快地得到更有效地治疗。

再翻回头说抗癌，以往的抗癌药物往往会引起心脏毒性，而本文的工作证明，JQ1这种BRD4抑制剂很可能是一类对人类心脏有保护作用的抗癌药物，或许在抗癌领域也有希望大展身手。

【X-MOL提示：本文内容仅属学术研究范畴，不能指导临床药物的使用。任何药物的服用与停用，都应以医嘱为准！】

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

BET bromodomain inhibition suppresses innate inflammatory and profibrotic transcriptional networks in heart failure

Sci. Transl. Med., 2017, DOI: 10.1126/scitranslmed.aah5084

部分内容编译自：

https://gladstone.org/about-us/news/cancer-cardiac-connection-illuminates-promising-new-drug-heart-failure

（本文由冰供稿）

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