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哥大Leighton组JACS:9步高效全合成Zincophorin甲酯

在许多情况下,化学合成是大量获得天然产物及其类似物的唯一途径。这种时候,对合成效率的追求就不再是抽象的概念,而是不可回避的奋斗目标。单纯的步数计量(最长线性步骤,longest linear sequence,LLS)已不足以作为衡量合成效率的唯一标准,应该把步骤经济性和产率综合在一起考虑,可以概括为“实用性”。


非芳香族聚酮类天然产物(Nonaromatic polyketide natural products)在大半个世纪以来对现代不对称合成的发展起到了重要的推进作用,Zincophorin及其甲酯便是代表性的例子。Zincophorin及其甲酯自从30年前被Danishefsky教授成功合成以来便成为明星分子,许多课题组都报道了相关的方法学研究及片段合成,代表性的工作包括哥伦比亚大学James L. Leighton课题组2011年的21步全合成合成J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7308),以及德州大学奥斯汀分校Michael J. Krische课题组2015年的13步全合成合成J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 8900)等等(图1)。虽然Leighton的步骤比Krische的长,但产率却更高(4.3% vs. 1.4%),毋庸置疑,这两条合成路线都是高效的。为了追求更简洁高效的合成路线,Leighton课题组近期报道了9步合成Zincophorin甲酯,总产率达到10%。这一成果发表在JACS上,第一作者为该组博士后陈良安(Liang-An Chen,2014年博士毕业于厦门大学,导师Eric Meggers教授)。

图1. Zincophorin及其甲酯的结构及全合成概述。图片来源:JACS


先来比较一下本工作发表之前Leighton课题组和Krische课题组的合成路线(图2)。Leighton课题组分别用5步和17步合成了两个片段56,然后通过改良的Julia反应将两个片段偶联,接着发生三步消除保护基。虽然步数较长,但整体产率较高。而Krische课题组分别用8步和10步合成了片段78,但两个片段的偶联和后面的官能团转化产率较低,使得整条路线产率降低。

图2. 本工作发表前Leighton课题组和Krische课题组的合成路线比较。图片来源:JACS


Zincophorin甲酯合成的挑战就在于右侧片段中连续反式构型手性中心的构建和四氢吡喃环的构建。Leighton课题组基于前期的研究和对分子结构的解析,又提出了新的合成策略。如图3所示,从C10和C11处切开,他们希望通过反式的Aldol反应将两个片段偶联,而关于反式的Aldol反应Evans课题组曾经有过报道,这也为该合成策略提供了坚实的理论支持J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9073)。这种汇聚式的合成策略不仅可能减少保护基的使用,也将大大提高合成效率。

图3. Leighton课题组的新合成策略。图片来源:JACS


合成路线如图4所示。首先,按照第一代合成路线中已知的方法,作者从简单的底物出发,4步以53%的总收率得到化合物12J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7308),再和烯基硼酸酯发生烯烃交叉复分解反应得到化合物13。另一方面,他们从丙烯醛的缩醛化合物出发,先发生氢甲酰化反应,再发生烯丙基化反应,以良好的产率和选择性得到化合物15,配体14的使用则很好地控制了C12和C13位的手性中心。对羟基进行甲氧基苄基PMB保护后得到16,OsO4、NaIO4条件下将端烯转化为醛得到17,硼氢化钠还原得到18,Appel反应将羟基转化为溴代产物得到19,产率良好,所有的反应都可能以克级规模制备。1319发生Suzuki偶联反应得到化合物20,TMSOTf条件下消除缩醛保护基,以81%的产率得到醛化合物10

图4. 化合物10的制备。图片来源:JACS


从乙基乙烯基酮的缩酮化合物出发,以中等到良好的产率及ee 值得到氢甲酰化反应的产物21,发生巴豆基化反应并在2 N盐酸条件下消除缩酮保护基得到化合物22,手性控制良好,非对映选择性大于20:1,接着再次发生氢甲酰化反应并原位形成缩醛得到23,乙酰基保护半缩醛羟基得到24,SnCl4条件下和化合物25发生Aldol反应得到26,DMAP、CH3OH条件下消除手性辅基并进行甲酯化,以优秀的产率得到化合物11。这些反应也都能克级规模制备(图5)。

图5. 化合物11的制备。图片来源:JACS


从化合物1011出发,如图6所示,在Evans发展的条件下发生Aldol反应实现两个片段的偶联,产率53%,但非对映选择性较低。为此,作者选择了两个模板底物30以及32和化合物11进行Aldol反应,但产物31中非对映选择性为4:1,和Evans报道的结果相近,产物33中的选择性仍不理想,为1.6:1,作者认为这可能是由于化合物1032中远端烯烃的影响,使得反应的选择性降低。

图6. 化合物9的制备。图片来源:JACS


从化合物9出发,作者先尝试了分步还原酮羰基和消除PMB的途径,如图7所示,在儿茶酚硼烷catecholborane的条件下,还原酮羰基,以良好的产率和立体选择性得到化合物34,但随后以DDQ消除PMB保护基,却得到了对甲氧基苯甲醛的缩醛产物和相关副产物。因此,作者尝试了一锅法还原酮羰基和消除PMB,从化合物9出发,以78%的产率得到目标产物Zincophorin甲酯。

图7. Zincophorin甲酯的全合成。图片来源:JACS


——总结——


Leighton课题组发展了一种简洁高效的合成策略,从2-乙烯基-1,3-二氧戊环出发,以最长线性步骤9步和10%的总收率实现了复杂天然产物Zincophorin甲酯的全合成。关键步骤包括氢甲酰化反应、反式Aldol反应等。这是目前Zincophorin甲酯最短的合成路线,也是总产率最高的合成路线。虽然反应中也存在不足之处,比如反式Aldol反应的选择性较低等,但仍然具有步骤经济性,算得上是非芳香聚酮类天然产物的理想全合成,且可操作性强,很多步骤都可能以克级规模大量制备,这对zincophorin类天然产物的生物活性研究及药学研究都具有重要意义。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Evolution of an Efficient and Scalable Nine-Step (Longest Linear Sequence) Synthesis of Zincophorin Methyl Ester

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 4568-4573, DOI: 10.1021/jacs.7b01590


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