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氮杂环卡宾催化的不对称[4+2]环化反应

手性环己烯酮在天然产物合成中具有广泛的应用,因而受到广大有机合成化学家的高度关注。目前为止多种方法可用于该类化合物的合成,如胺和磷酸催化的分子内Aldol反应,铜催化的消旋环己烯酮化合物的动力学拆分反应。尽管这一领域已经取得了较大的发展,但3,5-二芳基环己烯酮化合物的合成仍然是一个巨大的挑战(图1)。

图1. 环己烯酮的合成。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


氮杂环卡宾(N-heterocyclic carbene,NHC)催化反应广泛用于烯醛的[3+n]和[2+n]环化过程,然而NHC催化的通过二烯醇的[4+n]环化反应的报道却很少。Ye于2011年报道了不饱和酰氯与酮通过1,2-加成的[4+2]环化反应,Chi等人相继报道了烯醛的[4+3]环化反应。Ye后来又报道了烯醛与不饱和羰基化合物通过1,4-加成的[4+2]环化反应。远程立体控制在不对称催化领域长期以来一直都是挑战,该策略应用于NHC的催化反应到目前为止还很少。在这样一个背景下,考虑到[4+2]环加成反应是构建碳环类化合物的强大工具,来自德国亚琛工业大学Dieter Enders教授成功实现了NHC催化的通过插烯Michael加成的[4+2]环化反应,高效实现了手性环己烯酮化合物的合成(图2)。

图2. NHC催化的[4+n]环化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者首先选择不饱和烯烃1a和烯醛1b作为模板底物对条件进行筛选。当使用NHC A1作为催化剂时,能以32%的产率和71/29的对映选择性得到目标产物3a。随后作者对更多的NHC催化剂、溶剂、温度和添加剂等进行了考察,权衡产率和对映选择性,最终得到最佳的反应条件是:A4作为催化剂,3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌作为氧化剂,甲苯作为溶剂,碳酸铯作为碱,4 Å分子筛作为添加剂于30 ℃下反应,以71%的产率和95/5的对映选择性得到产物3a(图3)。

图3. 条件筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


在最佳条件下,作者对底物的普适性进行了考察。首先固定烯醛2a,考察底物1中的R取代基。从结果可以看出,当R为苯基取代基时,苯基取代基的位置和电性对反应的影响很小,都能以良好的产率(84-95%)与优秀的对映选择性(86.5/13.5-95/5)和非对映选择性得到产物3b-3i。此外,R为杂环取代基或烷基取代基时反应同样适用,以理想的结果得到目标产物。为了确定产物的相对和绝对构型,作者对3j进行了单晶培养并进行相关表征(图4)。

图4. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


随后作者重点考察了烯醛取代基R对反应的影响。从结果可以看出,当R为苯基或萘基取代基时,苯环上取代基的位置和电性对反应的影响较小,以良好的产率(61-89%)和对映选择性(88/12-95/5)得到目标产物3o-3s。当R为烷基取代基时,虽然反应也能顺利发生,但是产物3t的产率和非对映选择性都出现了较大幅度的下降(图5)。

图5. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者随后将目光转向其他的环状不饱和双烯类化合物如5,也能以优秀的结果得到目标产物(图6)。

图6. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


此外,作者还考察了链状的不饱和双烯类化合物7,以中等的产率(41-47%)和良好的对映选择性(81/19-96/4)得到产物8a-8c(图7)。

图7. 底物拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


为了证明该反应的实用性,作者进行了衍生实验。如产物3f可简单地通过水解和酯化反应,高效地构建手性保持的二酯类化合物4f(图8)。

图8. 衍生实验。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者随后提出了如图9的反应机理。首先是氮杂环卡宾对烯醛的加成反应得到Breslow中间体I,随后发生氧化反应得到不饱和中间体II,中间体II在碱的参与下得到二烯醇中间体III,与底物1发生插烯Michael加成反应得到中间体IV,中间体IV再发生分子内环化反应得到产物并释放催化剂(图9)。

图9. 反应机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——总结——


Dieter Enders教授课题组报道了NHC催化的烯醛与不饱和二烯类化合物的不对称[4+2]环化反应,以高产率和对映选择性高效构建了手性环己烯酮类化合物,该产物经过简单的修饰还可以合成手性二酯类化合物。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

N-Heterocyclic Carbene Catalyzed [4+2] Annulation of Enals via a Double Vinylogous Michael Addition: Asymmetric Synthesis of 3,5-Diaryl Cyclohexenones

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201702881


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