钯催化的含季碳中心的多取代四元环合成

四元环化合物拥有展翅蝴蝶一样的构象，该构象可以将不同的官能团定位到特殊的空间结构中。含有这种特殊空间构象的取代四元环结构具有多种多样的生物学活性。例如，它们可以作为抗菌剂和与艾尔兹海默症相关的γ-分泌酶复合物调节剂。因此，构建含有不同官能团取代基的多取代四元环化合物，并对其进行活性筛选对早期药物开发具有重要的意义。

图1. 含季碳中心的多取代四元环

由于四元环化合物的重要性，以往开展了多种不同的方法开发并应用到多取代四元环的合成中，例如多取代四元环可以通过光催化或者加热条件下的[2+2]环加成反应得到，但是该方法面临着立体选择性的问题，并且需要仔细地设计反应种的两个反应合成子。另外采用[3+1]的策略，以苯乙腈为一碳单元，以1,3-二溴丙烷为三碳单元，在碱性条件下，含有季碳中心的四元环也可以有效地合成出来，但是该方法不易构建具有多样性取代的四元环化合物。

近十年来C(sp³)-H键活化的方法学发展迅速，清华大学和第二军医大学的研究人员希望通过C-H键活化的策略快速构建不同官能团取代的四元环。设计思想如下图所示，他们采用8-氨基喹啉作为定位基团，通过Pd催化的C-H键活化反应将不同的取代基R¹、R²和R³基团引入到四元环中，四元环本身可以通过Pd催化的分子内的C-C键形成反应来构建。

图2. 通过C-H键活化合成多取代四元环的合成分析

通过条件筛选，他们发现含有季碳中心的芳基化四元环可以通过一锅法从链状羧酸快速合成。如图3所示，通过分子内的C-C键形成首先构建四元环，然后通过β-次甲基C-H键芳基化，可以快速构建一系列含有不同芳基的取代四元环，该结构通过单晶衍射技术得到确认。

图3. 芳基化四元环合成的底物范围

如图4所示，他们采用同样的策略，通过羰基β-位的烯烃化、炔烃化、烷基化甚至是烷氧基化快速合成了一系列不同类型官能团取代的含有季碳中心的四元环。

图4. 含不同取代基的四元环的合成

为了合成多取代的四元环，他们首先合成了取代的链状羧酸。如图5所示，该底物在不同的反应体系中同样具有很高反应效率，通过该方法1,3-多取代的四元环也可以快速合成。

图5. 1,3-多取代四元环的合成

最后，通过8-氨基喹啉导向的γ-位C-H键官能团环化，三取代或者四取代的四元环化合物可以快速有效地得以合成。如图6所示，该反应具有很好的立体选择性，通过C-H键活化策略，仅与定位基团同侧的C-H键可以发生官能团化。

图6. 1,2,4-多取代四元环的合成

采用该C-H键活化的策略合成多取代的四元环可以不经过纯化直接进行下一步的定位基团消除反应，如图7所示，Guanylate cyclase activator的前体可以通过该方法快速合成。

图7. 定位基团的消除

综上所述，作者开发了一种采用C-H键活化的策略合成具有不同取代基的多取代四元环的新方法，该方法可以从链状羧酸出发，快速合成具有多样性取代基的多取代四元环化合物。这些化合物可以用于早期的药物开发。这一成果近期发表在Chemical Communications 上，文章的第一作者是清华大学博士研究生杨兴林和德国马普研究所（Herbert Waldmann实验室）从事博士后研究的单刚博士。

该论文作者为：Yang, X., Shan, G., Yang, Z., Huang, G., Dong, G., Sheng, C., and Rao, Y

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

One-pot synthesis of quaternary carbon centered cyclobutanes via Pd(II)-catalyzed cascade C(sp³)-H activations

Chem. Commun., 2017, 53, 1534-1537, DOI: 10.1039/C6CC06897A

饶燏教授简介

1999年本科毕业于山东医科大学药学院，2002年硕士毕业于沈阳药科大学（导师陈吉祥教授），2007年于美国佐治亚大学化学系获博士学位（导师 Geert-Jan Boons 教授），2007年-2010年在纽约Memorial Sloan-Kettering Cancer Center任博士后研究员（导师 Samuel J. Danishefsky 教授）。2010年入职清华大学医学院，任特聘副研究员、博士生导师，并于2012年晋升为研究员。2013年，入选清华大学“221”基础研究青年人才，并获2013年“教育部新世纪优秀人才”计划支持。2014年2月起任美国化学学会杂志ACS Medicinal Chemistry Letter 编委，并于2014年起至今任中国化学快报Chinese Chemical Letters 青年编委。饶燏教授课题组主要研究方向为基于药物发现的化学生物学，通过跨学科交叉，综合运用包括有机合成化学、化学生物学、结构生物学、高通量筛选等多种技术手段，来寻找新型、安全、高效的小分子化合物应用于临床转化医学研究。截止至目前，该课题组已在国际权威期刊，如Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Chemical Science、Nature、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J. 等发表SCI论文40余篇。

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