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聊聊减肥那些事
面对美食的诱惑，大快朵颐之后，除了会增加腰围，对健康并无好处。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2014年全世界超过18岁的成年人中，有19亿超重（overweight），占比约为39%；其中6亿属于肥胖（obesity），占比约为13%。[1]
这里说句题外话，WHO说的超重和肥胖指的是有害健康的异常脂肪堆积，从2003年起就将肥胖定义为流行病，有体重指数（BMI）作为可量化的标准。BMI等于体重（单位为千克）除身高（单位为米）的平方，对于成年人来说，BMI在25-30 kg/m2为超重，大于30 kg/m2为肥胖[1]。很多觉得自己胖的人，尤其是女人，可以悄悄按照WHO的定义算一下，应该可以松一口气了吧？
“笑个毛线，你比本喵还胖好吧！”图片来源：PicPhotos
肥胖不仅会让形象受损，更严重的是还伴随着其他健康隐患，如糖尿病、高血压、心脏病等，需要及时干预。相对于手术，口服药应该是最简单方便的治疗方法。
早期的减肥药，如二硝基酚（dinitrophenol）和西布曲明（sibutramine）上市后因应严重的副作用而退市，最近几年也仅有一个被美国和欧盟都批准的减肥药奥利司他（orlistat），这个小分子化合物能够阻碍肠道吸收营养物质，并且对食欲影响很小。
早在上世纪九十年代，两种重要的激素，控制体重和食欲的瘦素（leptin）和饥饿素（ghrelin）相继被发现，不少公司都在研发以这两种分子为靶标的减肥药物。尽管目前还没有获得临床上的成功，但这些研究也反映了食欲以及食物与身体相互作用的复杂机理。
华盛顿大学的Gregory J. Morton说：“几年前还缺乏肥胖症的药物治疗方法，现在已经有一些价值明确的治疗方法处于研发线中，它们作用于中枢神经系统的一部分，大量的基础研究正在开始获得成果。”除中枢神经系统作为靶标外，科研人员也尝试组合多种药物来控制肥胖。
寻找饥饿激素
1994年，洛克菲勒大学的Jeffrey M. Friedman发现了瘦素，这是一种由脂肪细胞分泌的激素，作用于大脑抑制饮食，以时刻控制体重。缺乏这种激素基因的老鼠会一直吃，根本停不下来，造成体重大大超标。在正常动物（或人）减肥后，因脂肪细胞消失，瘦素水平降低，导致个体再次感到饥饿，体重反弹。
瘦素的作用达到数天甚至数周，但有个问题还解释不了：为什么早餐过去几小时人就想吃午餐，仅仅两餐之间并不会损失脂肪啊？
瘦素由脂肪细胞分泌。图片来源：ACS Cent. Sci. / ibreakstock / Shutterstock
瘦素发现6年后，日本久留米大学的Masayasu Kojima发现了饥饿素，它是一种由胃分泌的多肽，饭前随血液流到大脑中，它作用于下丘脑，促进食欲，引发神经递质的释放。华盛顿大学的David E. Cummings，早年也研究过饥饿素，他补充道：“饥饿素作为科研人员长期寻求的食欲传递物质，常常是用餐的起始信号”。
饥饿素是唯一已知的刺激食欲的激素。图片来源：ACS Cent. Sci. / ibreakstock / Shutterstock
目前为止，饥饿素是唯一已知的刺激食欲的激素，其他分子信号只会满足或抑制食欲。很多研究已经证实了它的神奇效果，如缺乏饥饿素的动物吃的更少，削弱食物引起的增重，而人类或动物接受饥饿素后，会吃的更多并变胖。患Prader–Willi综合症的儿童饥饿素水平很高导食欲亢进和肥胖。
饥饿素的潜在功效，促进了开发抑制饥饿素的分子作为抗肥胖药物。但是在动物模型中，即使饥饿素的拮抗剂安全，并且抑制了饥饿素的活性，但它们在治疗肥胖时都失败了。“没有人设计的饥饿素受体拮抗剂能够实际上抑制摄食行为”，美国斯克利普斯研究所的Roy Smith说。
除了瘦素和饥饿素，还有其他控制饮食的因素也相继被发现。当肠道遇到食物后，肠道内分泌细胞释放大量激素信号，包括胰高血糖素样肽（GLP-1）、多肽YY、胃泌酸调节素（oxyntomodulin）等。“这些多肽类激素都曾被考虑作为药物靶标治疗肥胖症”，Cummings说。但这些潜在的药物部分失败了，这也从某些角度说明人类对食物的反馈机制是如何的复杂。
数千年来，对食物的渴求促使人类进化了饮食行为。远古时代人类为生存冒险去狩猎，到荒野中采集植物等，为鼓励这种冒险行为，内脏和大脑信号触发了饥饿和饱腹感，并将信号如压力、恐惧和刺激联系起来，从而创造出了多种、经常冗杂的联系。举个例子，在一个人极度紧张的时候，往往是不会觉得饿的。时过境迁，现代人的饮食习惯也发生了变化。“相比啮齿类动物或灵长类动物，人类大脑对食物具有更复杂的反应机制，从而控制食欲”。哈佛医学院的Olivia M. Farr认为“要想揭秘肥胖症的核心秘密，必须研究大脑”。
近年来，科研人员开始着手研究为什么肠道内的多肽、激素（如瘦素、饥饿素等）以及其他信号是怎样引起大脑反应的。除这些分泌物外，常见的神经递质如多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素，也会对饥饿和饱腹感起作用，并且这些信号作用跨越了大脑中的多个区域。
哈佛大学的Christos S. Mantzoros实验室的Farr，应用大脑成像技术研究不同的激素和食物触发不同的响应，发现短期用应用瘦素类似物，会增加禁食期间与食物信号相关的大脑中央区的活性（J. Clin. Endocrinol. Metab., 2014, DOI: 10.1210/jc.2014-2774）。她说：“我们发现瘦素不仅作用于下丘脑，还作用于大脑皮质的多个区域，这些区域是瘦素潜在的靶标。”根据Cummings的看法，研究清楚这些中枢神经系统的通路，开发识别并靶向特定神经元的药物，将可能产生全新的治疗方法。
新疗法
目前为止，除激素功能紊乱的遗传病外，单独靶向瘦素或饥饿素治疗肥胖基本无效。这也不代表它们一无是处，例如饥饿素的类似物macimorelin正在用于癌症恶病质的临床研究。
现在，科研人员寻求能够作用在调控饥饿感、饱腹感、压力和奖赏回路的中枢神经系统上的药物。新治疗方案目标是直达神经元，这些神经元含有一大堆的受体，响应众多物质，如：肠道激素（瘦素、饥饿素等）、神经递质（如多巴胺、五羟色胺等）、神经肽（如阿片-促黑素细胞皮质素原POMC等）等。这些分子协同作用，控制食欲。现在，药物作用在这种控制网络上可能更易成功。
2013年，美国FDA批准了减肥药lorcaserin，它能活化与饱腹感相关的POMC神经元。利拉鲁肽（Liraglutide）是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，它能够与GLP-1受体结合并促进胰岛素分泌。利拉鲁肽最初作为糖尿病药物，2014年加大剂量用于治疗肥胖症。Farr和同事发现利拉鲁肽降低了大脑对炸薯条、蛋糕和其他美食诱惑的反应。
利拉鲁肽模拟了GLP-1。图片来源：ACS Cent. Sci. / A2-33 /Wikimedia Commons
由于控制食欲和饮食行为的信号多样性，科研人员认为将来治疗肥胖症的治疗方法可能会靶向多种激素。Cummings说“在一个冗余系统，只是除去任何一个决定性因素很难能同时压制其他因素。”
现在，将数种已知药物组合起来的联合疗法逐渐兴起。例如，医生将能够刺激交感神经系统的苯丁胺用于抑制饮食行为，组合抗癫痫药物托吡酯增加能量消耗；或者联用安非他酮和纳曲酮，协同作用于POMC神经元，减弱食欲和对食物在大脑奖赏通路中的作用。
除将两种独立的分子做成复方外，医药企业也在试图设计化合物能够作用在两个不同的靶标或同时交叉结合两种不同的受体。“大多数企业意识到联合用药是主流，但他们也在尝试临床上的挑战”，诺和诺德肥胖研究中性副主任，同时也是利拉鲁肽的研发者之一的Kevin Grove如是说道。开发联合疗法，首先需要分别开发两种不同的分子，然后还要证明它们联用更有效，这个过程对制造商来说太昂贵。
但是设计一个多肽能够结合两个截然不同的靶标也不容易，此类工作大多还在动物研究阶段。
值得注意的是这些减肥药都有副作用，而且效果均不如减肥手术。典型情况下，配合节食和运动，减肥药能减去5-15%的体重，而减肥手术却能减去30%。科研人员最初认为手术效果只是纯粹地进行了一些物理上的改变，如手术缩小胃部之后，容纳的食物也随之变少。进一步研究发现手术也影响到多种激素体系，如饥饿素水平降低，术后机体对GLP-1的响应提高数倍。
“减肥手术会有并发症甚至死亡风险，但现在的药物也好不到哪去，我认为手术甚至更容易接受一点。”英国白金汉大学的Jonathan R. S. Arch这么说道。
当然，如果找到一种药物能同时作用于与肥胖有关的多个控制网络，疗效显著同时没有副作用，那肯定要比手术好接受太多了。
除了减肥手术和减肥药，减肥仪器或许是另外一个选择。2015年1月，总部位于美国明尼苏达州的EnteroMedics公司生产的植入式减肥仪器Maestro Rechargeable System获得了美国FDA的批准，用于治疗成年人的过度肥胖。[2] 这是FDA自2007年以来首次批准的减肥医疗器械。该仪器植入人体后，在合适时机阻断胃与大脑之间的迷走神经信号传导，从而让人感觉已经“饱了”，不再有进食欲望。这样可以在不影响患者生活习惯的情况下控制饮食（点击阅读详细）。
最后还要说一句，WHO明确指出“Obesity is preventable”，[1] 合理饮食和适度锻炼是不二法门。不要找借口，别想着神药能变瘦，赶快行动起来！
【X-MOL提示：本文内容仅属学术研究范畴，不能指导临床药物的使用。任何药物的服用与停用，都应以医嘱为准！】
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Hungering for Obesity Treatments
ACS Cent. Sci., 2017, 3, 150-152, DOI: 10.1021/acscentsci.7b0010
参考资料：
1. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
2. http://ir.enteromedics.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=891316