Trauner组发表JACS：Caribenol A和Caribenol B的全合成

近期，德国慕尼黑大学的Dirk Trauner教授又发表了一篇JACS，报道了对于降二萜类天然产物Caribenol A和Caribenol B的全合成。Trauner教授及其课题组Hong-Dong Hao博士从同一关键中间体出发，对Caribenol A的全合成以傅克反应构建七元环和后期的呋喃氧化等为关键步骤；而对于Caribenol B的首例全合成，则包括分子内有机分子催化的α-芳基化反应、Aldol反应构建环戊烯酮结构、羟基1,2-二酮的选择性亲核取代构建反式的1,2-二醇等关键步骤。作者还用该合成策略二次合成了Amphilectolide，同时也证实了呋喃作为亲核试剂及多功能合成子的应用价值。

图1. Caribenol A、Caribenol B及相关天然产物。图片来源：JACS

如图1所示，Caribenol A和Caribenol B是海洋生物中分离得到的天然产物，具有抗肺结核及抗疟原虫活性。对于Caribenol A，曾经有两篇全合成报道，包括北京大学杨震教授（以分子内D-A反应和后期氧化反应等为关键反应，J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 13608）和北京大学罗佗平研究员（以Cope重排反应和C-H键插入反应等关键步骤，J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 6261）。在此之前，Dirk Trauner课题组曾经发展了从香茅醇出发以克级规模合成了呋喃中间体7，并将其用于了sandresolide B 和 amphilectolide的全合成（Org. Lett., 2014, 16, 166）。如今作者期望从中间体7出发，设计路线合成Caribenol A和Caribenol B。

图2. 利用呋喃中间体合成sandresolide B和amphilectolide。图片来源：JACS

早期，作者尝试了从呋喃中间体8出发，通过Pauson−Khand反应构建5-7-6并环体系，虽然也能得到产物9，但产率较低，不能大规模制备。而从呋喃中间体10出发，作者尝试了Au催化的关环反应，但却得到了6-7-6并环体系。

图3. Pauson−Khand反应和金催化反应的探索。图片来源：JACS

根据以前的实验结果和对目标分子结构的分析，作者提出了一条新的合成策略。如图4所示，从呋喃中间体7出发，经官能团转化得到13，发生傅克反应构建6-7-5并环得到化合物12，最后通过呋喃氧化以及交叉偶联反应得到Caribenol A。

图4. Caribenol A的逆合成分析。图片来源：JACS

具体合成路线如下图5所示，从呋喃中间体7出发，经Swern氧化，Wittig反应以优秀的产率得到不饱和酯化合物14，DIBAL-H还原得到烯丙醇化合物15，并按照Myers的方法烯基迁移得到端烯16（J. Org. Chem., 2007, 72, 1838）。随后发生烯烃交叉复分解反应得到17，并引入手性辅基得到酰胺18，通过Michael反应引入烯基侧链得到19，将酰胺转化为Weinreb酰胺，乙烯基格氏试剂进攻得到酮，进而通过RCM反应得到环戊烯酮13，分子内傅克反应七元环关环并将酮羰基烯醇化后三氟甲磺酰化得到21，接下来在碱性条件下异构化得到四并环体系12，氧化引入叔醇得到化合物22，最后将酮羰基转化为烯基碘并发生Stille偶联反应就完成了Caribenol A的全合成。

图5. Caribenol A的全合成。图片来源：JACS

从化合物14出发，双键发生氢化，DIBAL-H还原酯基得到醛，在有机分子催化剂的作用下发生醛基α-位芳基化反应，接着硼氢化钠还原醛基得到醇，通过过氧乙酸氧化、硼氢化钠还原将呋喃环转化为相应的五元环内酯，最后TPAP氧化、并发生Wittig反应完成了amphilectolide的全合成。

图6. amphilectolide的全合成。图片来源：JACS

基于呋喃化合物14，作者还提出了Caribenol B的逆合成分析，通过缩环反应构建环戊烯酮结构，这样逆推至化合物23，23由化合物24发生Achmatowicz重排反应得到，24由25发生醛基的烯基化反应以及呋喃环的Vilsmeier-Haack反应得到，25由26发生醛基α-位芳基化反应得到，这样26逆推至呋喃化合物14。

图7. Caribenol B的逆合成分析。图片来源：JACS

作者从化合物29出发，经由几步简单的转化得到六元环内酯化合物34，但尝试了很多条件，缩环反应并没有发生。

图8. 缩环反应的尝试。图片来源：JACS

因此，作者又尝试了其它方法合成Caribenol B，从呋喃化合物27出发，DIBAL-H还原酯基得到到醛，有机分子催化发生醛基α-位芳基化反应得到25，接着发生Julia−Kocienski烯基化反应得到6-6-5并环化合物37，POCl3、DMF条件下发生Vilsmeier-Haack反应得到醛类化合物24，Van Leusen反应将醛转化为增碳的氰基化合物38（Synth. Commun., 1980, 10, 399-403），随后DMDO氧化并发生呋喃开环，经39再发生Aldol反应得到化合物40，再通过羰基和氰基的α-位氧化得到羟基，硝酸银、2,6-lutidine条件下氰基离去得到二酮化合物42，最后甲基格氏试剂选择性进攻酮羰基，完成了Caribenol B的全合成。

图9. Caribenol B的全合成。图片来源：JACS

——总结——

Dirk Trauner教授团队从同一关键中间体出发，报道了对降二萜类天然产物Caribenol A和Caribenol B的全合成，对Caribenol A的合成以傅克反应构建七元环和后期的呋喃氧化等为关键步骤，而对于Caribenol B的首例全合成，则包括分子内有机分子催化的α-芳基化反应、Aldol反应构建环戊烯酮结构、羟基1,2-二酮的选择性亲核取代构建反式的1,2-二醇等关键步骤。作者还用该合成策略二次合成了amphilectolide，这些全合成证实了呋喃作为亲核试剂及多功能合成子的应用价值，也为其它相关天然产物的合成带来了重要的借鉴意义。

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Furans as Versatile Synthons: Total Syntheses of Caribenol A and Caribenol B

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 4117, DOI: 10.1021/jacs.7b00234

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