脱羰胺化：Ni催化的酯/酰胺C-O键/C-C键活化

芳香胺化合物是一类重要的中间体，广泛存在于药物分子、天然产物、功能性材料和聚合物分子中，因此高效合成芳香胺化合物一直备受重视。贵金属Pd催化的Buchwald–Hartwig反应作为一种有效构建C(sp²)-N键的方法，成功地应用于芳香（拟）卤代物和芳胺的偶联中；然而发展更为廉价金属催化的类似偶联反应同样成为大家关注的焦点。近年来，因储量丰富，Ni催化的反应得到了广泛的研究，尤其是Ni催化的C(sp²)-O型亲电试剂的偶联反应，但是Ni催化其他类型的亲电试剂发生偶联反应少有文献报道。最近，德国亚琛工业大学的Magnus Rueping教授（点击查看介绍）课题组报道了Ni催化的酯/酰胺脱羰胺化反应。

图1. （酰）胺的合成方法。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者通过调研文献发现，在此之前并没有过渡金属剂催化脱羰偶联构建C(sp²)-N键的方法。传统的羧酸（衍生物）制备得到相应的胺类产物需要经历多步反应，其中包括经典的重排反应（图1a）。此外，酰胺具有较高的稳定性，难以水解，可以通过酯类底物与胺反应制备，且最近有文献报道了Ni催化的酰胺合成反应（图1b）。于是作者希望完成以酯为底物，过渡金属催化剂催化一步得到胺，可以大大提高芳香胺的合成效率，他们同样期望将这一反应拓展到酰胺底物中（图1c）。

图2. 反应条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了避免酯与胺反应得到酰胺（图1b），作者课题组选择亚胺2作为胺源，2-萘甲酸苯酯1为底物进行反应的条件筛选（图2）。通过实验发现，配体对于反应收率有着很大的影响，大位阻的NHC配体和单齿膦配体均没有发生反应（entries 1-3），而使用双齿膦配体，产率可以达到17%（entries 4-6）。无机碱对反应也有很大的影响，在尝试了一些常见的碱后，他们发现K₃PO₄具有最好的效果（entries 7-12），并且通过在反应体系中引入不同的添加剂，最终发现加入LiCl能够将产率提高至87%（entries 13-15）。需要注意的是，当使用二级胺代替亚胺2作为胺源，在标准条件下仅仅得到胺酯交换的产物酰胺，无法得到理想的脱羰胺化产物。

图3. 底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图4. 酰胺的脱羰胺化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在得到最优条件后，作者对底物的普适性进行了研究（图3）。不同的萘甲酸酯底物（1a-1c）都有较高的收率，并且C-OMe键在Ni催化剂的存在下也可以稳定存在；联苯型底物也能够以满意的收率得到目标产物（3d-3i）。随后作者将底物拓展到具有较小共轭体系的苯甲酸酯类底物中，同样能够得到理想的收率（3j-3n），其中对Ni催化剂敏感的甲氧基、甲硫醚、酯基、羰基以及氰基都很好地兼容；随后作者进一步将底物拓展到含有芳香杂环的羧酸酯，也能够以较高的收率得到相应产物（3o-3q）。特别指出的是，将中间体烯酮亚胺直接氢化而不通过酸解，可以得到相应的二级胺产物3r。此外，将底物芳基羧酸酯更换为反应活性更差的酰胺，只需要将配体变换为dppf，便能够以54%的收率得到萘胺3a。

最后，他们对反应的机理进行了探讨（图5）。L_nNi⁰复合物A对芳基甲酸酯的C(acyl)-O键进行氧化加成得到中间体B，随后发生CO转移插入并且在碱的作用下与亚胺2进行配体交换，得到中间体C，随后还原消除得到产物和L_nNi⁰CO中间体D，最后CO离去完成催化循环。

图5. 反应机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

作者首次报道了芳香（杂）环甲酸酯（甚至酰胺）通过Ni催化的脱羰胺化反应得到相应的芳香（杂）环胺类化合物。该方法可以通过简单的酯类底物得到相应的胺，并且对C-OMe、C-SMe、C-F键、氰基以及羰基等官能团都具有很好的兼容性。关于反应机理的详细研究以及底物的进一步拓展还在进行之中。

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Catalytic Ester and Amide to Amine Interconversion: Nickel-Catalyzed Decarbonylative Amination of Esters and Amides by C-O and C-C Bond Activation

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 4282, DOI: 10.1002/anie.201611819

导师介绍

Magnus Rueping

http://www.x-mol.com/university/faculty/3688

X-MOL催化领域学术讨论QQ群（210645329）