Metal-Free：炔烃分子间芳基氨基双官能团化

炔烃的双官能团化反应是区域选择性合成三取代/四取代烯烃的主要方法之一，随着过渡金属催化反应方法学的发展，现今已经可以以较高的收率构建含有C-C/C-X杂原子键的多取代烯烃（图1A）。对于合成含有N-取代的烯烃，目前主要通过炔烃的氢胺化反应实现。该方法已经广泛的应用于天然产物、药物分子和聚合物的合成中，但是通过炔烃和芳香胺的加成一步得到芳基氨基双官能团化的反应至今仍然是一个难以解决的问题（图1B）。最近，来自英国曼彻斯特大学的Michael F. Greaney课题组报道了无金属催化的炔烃分子间芳基氨基双官能团化反应。

图1. 分子间芳基氨基化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

关于炔烃双官能团化的反应，Lu等人曾经报道了Rh催化剂催化的N-苯氧基乙酰胺对炔的加成反应，Li等人报道过Cu催化剂催化的N-氟代磺酰亚胺对炔丙醇的自由基加成反应，Tonks等人发展了Ti催化剂催化的炔烃、烯烃和偶氮苯的反应，然而这些反应都不具有良好的底物普适性。作者设想使用磺酰胺作为氨基和芳基的来源对炔烃进行双官能团化。磺酰胺广泛的应用于药物和农用化学品中，具有良好的理化性质和稳定性。他们推测反应由SO₂的产生引发，分别得到亲核性的氨基和亲电性的芳基，通过这种加成-取代-SO₂离去的反应循环得到双官能团化产物（图1C）。之前已经发现类似的途径可以发生在活性较高的苯炔中间体中，经过加成-重排反应得到联芳基化合物；因此他们希望将此途径拓展到普通炔烃分子中，通过新型的氨基来源一步得到多种取代的烯胺化合物，并且Csp²-Csp²键的形成不需要过渡金属的参与。

图2. 反应普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

他们首先尝试4-硝基苯磺酰胺4a与不同缺电子炔烃（2）的反应，惊奇地发现以DMF为溶剂在70 ℃的条件下，仅需要加入K₂CO₃就能够以理想的收率得到烯胺化合物（图2）。作者通过3d和3g的单晶结构，可以确认氨基与芳基处于反式位置，这可能与分子内氢键有关。虽然磺酰胺4a亲核性较弱，但是多种含有不同取代基（如直链/支链烷基、芳基、芳香杂环等基团）的炔烃，都可以和4a反应得到烯胺（3a-3e，3k）；给电子及吸电子取代基的炔烃参与反应同样具有良好的收率（3g-3i），且位阻对反应的影响较大（3f）。乙氧基丙炔酸甲酯也可以发生反应得到N,O-缩醛3j；羰基取代的炔烃同样适用于该反应（3l）。当改变磺酰胺的取代基时（图2），通过反应机理可知，Smiles重排反应的关键中间体Meisenheimer中间体（图1, 6）需要有吸电子取代基加以稳定。因此，当芳环上含有硝基、羰基、氰基、多个卤素基团或者是其他含氮芳香杂环时，反应都能以中等到良好的收率得到目标产物（3m-3t）。此外，二级磺酰胺也能够在标准条件下得到相应的产物（3u-3x），并且3u可以做到克级规模放大生产。

图3. 产物的衍生化与拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者对产物的衍生化进行了研究（图3）。产物烯胺可以通过不同的高价碘试剂氧化得到吲哚环7或者氮杂环丙烯8；3u通过Adams催化剂还原可以得到β-氨基酸衍生物9，该化合物可以作为合成多种治疗心血管疾病药物的关键中间体。此外，4a与联烯10反应可以以3.5:1的比例得到化合物11a与11b。

——小结——

Greaney课题组发展了一种通过炔烃的氨基芳基化反应，一步合成四取代烯胺的方法，该反应具有良好的底物普适性，并且不需要过渡金属催化剂的参与。产物烯胺可以作为合成生物活性分子的关键中间体，具有良好的研究价值。

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Metal-Free Intermolecular Aminoarylation of Alkynes

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 4183, DOI: 10.1002/anie.201612445

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