抗衰老的征程中，人类走到了哪一步？

当你在药店转悠或上网搜索，很容易就能看到那些写着“缓解衰老问题”或“重新焕发细胞活力”这类词句的广告。抵抗时间、延缓衰老甚至长生不老确实是人类一直梦寐以求的神技。

800年前，一群炼金术士就曾尝试用炼金术实现永葆青春。而今日许许多多所谓的抗衰老产品不过是炼金术的现代版本。它们都能轻松挣到大钱，却没有任何科学依据。

人类努力了几百年，还是没有找到“不老仙丹”。曾经出现过一些危害远大于收益的方法，比如直接向人体注射生长激素等。也有一些看似有效实则充满争议的产品，典型代表就是红酒中的白藜芦醇。利物浦大学（University of Liverpool）的衰老问题学者Joao Pedro De Magalhaes形容白藜芦醇是“令人失望的科学成果”。即便如此，白藜芦醇仍然催生了每年近五千万美金的市场。

由此可见，抗衰老产品有多么强烈的市场需求。正常来说，市场需要什么，资本就流入什么，强大的利益诱惑和资金支持往往能加速一些产品的诞生。但这一规律暂时不适用于抗衰老领域。这是什么呢？

简单来说，因为衰老是极端复杂的生物学现象。它与成千上万的基因有关，生活方式也会改变衰老的进程。甚至，每当科学家发现生物学的新领域时，总能把它们与衰老联系起来。再加上统计（衰老是几十年的缓慢过程，监测十分困难）和资金（几十年的临床测试跨度将耗费数万亿美金）上的压力，抗衰老研究基本只能停留在实验室也就不奇怪了。

尽管面对如此多的挑战，不过延缓衰老、延长寿命还是有希望的。科学家正在寻找能让衰老细胞重新年轻的方法，有几种老药（如二甲双胍）已经进入候选名单。谷歌等财大气粗的玩家也纷纷入局。大数据和机器学习能够极大发挥基因组学的作用，因而有望成为人类抗击衰老的重要武器。

美国华盛顿大学衰老问题专家Matt Kaeberlein博士曾在Science 上刊文指出，在发展中国家，衰老和年龄增长会使死亡风险快速增加。过去几个世纪中，现代医学使人类寿命几乎延长了一倍。不过一个不容乐观的事实是，我们虽然活得更久了，但多出来的寿命并非都是健康状态。尽管那些老年易发疾病，如癌症和心血管疾病，得到了更好的治疗，但对于在细胞和分子水平了解疾病发生原因的研究则进展缓慢，人类还不能在这些疾病发生之前阻止它们。

照顾老年人是各个国家都必须面对的严峻挑战。社会和家庭都为养老问题投入巨大。而根据世界卫生组织的统计和预测，60岁以上人群的增长率比其他年龄段都要快，到2050年，全球将有五分之一人口是老年人，是目前老年人口数量的两倍。因此，用科学方法帮助老年人生活得更加健康更长久，解决人口老龄化问题显得迫在眉睫。当然，我们首先要回答好一个基本的问题：人为什么会衰老？

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我们为什么会衰老？

伦敦大学学院（University College London）健康老龄研究所主任Linda Partridge认为：“衰老是个奇怪的事情。如果大自然已经进化出一副健康、非常有用的躯体，它应该容易维护才对。但为什么地球上生命还在不断经历生老病死的轮回呢？事实上整个20世纪，科学家都在努力理解进化使我们衰老的原因。”

巴克研究所（the Buck Institute）的Judy Campisi解释道：“进化可能没有考虑到人类会衰老。要知道，文明社会以前，许多人还没衰老就已经死于暴力、饥饿和传染病，他们连得癌症的机会都没有。因此进化赋予人类的某些特质，能够让年轻的身体保持活力，有利于繁衍后代。而对衰老的身体则成了一种负担。例如较高的血钙浓度能加快年轻猎手的骨骼愈合，使他们尽快能重新打猎。但年纪大了，血液中的钙会沉积堵塞血管。同样的东西，对30岁的人和60岁的人来说意义完全不同。” Campisi是首个细胞衰老标记物—— β-半乳糖苷酶的发现者。

虽然衰老是个复杂的过程，但某些单独的因素可能起到更重要的作用。科学家已经发现突变特定的基因，能够明显延长蠕虫、果蝇和老鼠的寿命。如果简单地突变基因能够起到延长寿命的效果，那用药物分子调节那些基因表达的蛋白也应该能起到同样的作用。一时间，复杂的衰老进程居然有望可以“简单”地操控，许多人都深受鼓舞。

但也有人坚持认为不应该过分简化衰老过程。其实健康的生命体系无不维持着精妙的平衡。端粒就是个很好的例子。端粒能够在各种突变风险中保护DNA。生命衰老时，端粒就会越来越短，保护能力越来越差。于是，那些激活重建端粒酶的药物就被曾被寄予厚望。但后续的研究则让人失望，科学家发现，端粒延长可能会使细胞癌变。衰老和癌变就像是生命的两个极端，我们当然不能从一边走向另一边。

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破解衰老的复杂性

麦吉尔大学（McGill University）的Hekimi博士认为，直到目前为止，人类还没有弄明白衰老的分子基础，所做的努力基本上都是改善衰老后的症状。但他和许多业内同行都相信，衰老开始于基因损伤。时光流逝，我们的端粒越来越短，DNA直接暴露于诱发突变的化学物质，基因修复机制无法正常运行，病毒的DNA整合进我们的基因中为非作歹，产生更严重的损伤。甚至连DNA折叠成染色体的过程都会受影响。

衰老或许是基因和细胞一起出现问题的结果。对细胞来说，衰老是指停止分裂但还没有死亡。这些衰老细胞会向周围的细胞发出分子信号，告诉邻居们现在的状况。这个过程非常复杂，且伴随着多个平行的相互作用。

就像人类社会一样，适当比例的衰老成员对年轻个体是有益的，但“老年人”太多就有问题了。衰老细胞会分泌促进年轻细胞修复的分子。但随着时间推移，人体有越来越多的细胞开始衰老，这些原本有益的分子开始变得有害，它们使细胞产生炎症。这些衰老细胞释放的化学物质能诱发一系列老年病，如心脏病和多种类型的癌症。

Campisi认为：“问题是我们对衰老细胞做些什么？我们不必让体内的衰老细胞全部消失，只是不希望它们越积越多。”

具有超强自愈能力的金刚狼都有老去的一天。图片来源：Marvel

治疗衰老的“淘金热”

衰老备受关注，寻找可靠的“返老还童药”自然非常火热。伊拉斯姆特大学（Erasmus University）医学中心的Peter L. J. de Keizer博士专注于细胞穿透肽，他希望这些多肽分子能够定期清理老年人体内的衰老细胞。其他被研究者看中的分子还包括黄酮类化合物、小干扰RNA和抗癌药物达沙替尼。

创业公司也竞相开拓这个领域的研究和市场。Unity Biotechnology公司致力于用一种名为ABT-263的化合物清除肾脏、眼睛、动脉和关节中的衰老细胞。魏兹曼科学研究所（Weizmann Institute for Science）也用一种类似的分子ABT-737进行着衰老治疗研究。2016年，他们报道称ABT-737可以清除衰老的小鼠皮肤细胞，并能促进毛囊干细胞的分化（Nat. Commun., 2016, DOI: 10.1038/ncomms11190）。要知道脱发困扰着世界上半数的中老年男士，这可是个庞大的市场。

Campisi认为这个领域大有可为：“老年人为了维持健康，可能要同时服用多种药物。如果清除衰老细胞的药物最终能成功，他们只需要吃一片药就够了。而且还不用天天吃药，只需在衰老细胞积累够多时吃就够了。”

当然，也有研究者不走“清除衰老细胞”的路子，而是希望用基因编辑的方法治疗衰老。2016年，Belmonte和同事激活了四种维持干细胞多能性的基因，在细胞水平上改变了衰老信号。他们将这种方法用在小鼠上，衰老的小鼠重新开始生长肌肉，恢复胰脏和脾脏的功能，还长出了新的皮肤（Cell, 2016, DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.052）。这些小鼠自然也活得更久了一点。

除了药物治疗，也有研究者从身体系统角度试图解决衰老问题。有研究表明，让一些生物禁食（如苍蝇、蠕虫、酵母菌和小鼠），限制热量摄入，能够延长它们的寿命（点击阅读相关）。人类限制热量摄入可以预防糖尿病、高血压和心血管疾病，但这会使免疫系统在面对病原体时不能“火力全开”。最近几年引发不小轰动的“联体小鼠血液交换”实验，将年轻小鼠的血液注入衰老小鼠体内，能使衰老小鼠恢复活力（点击阅读相关）。研究人员正努力寻找真正起作用的血液成分。

临床大挑战

众所周知，所有临床药物在上市之前都要经过相关部门的严格审批，例如美国的FDA和中国的CFDA。2015年一篇评论提到，抗衰老药物面临的最大挑战是，FDA并不把衰老列入疾病范畴，因此也不存在“治愈”衰老一说。让FDA信服的证据大概只有某种药真的能显著延长人的寿命。但临床试验过程将历时漫长、耗资巨大（Oncotarget, 2015, DOI: 10.18632/oncotarget.3173）。

拿一个从未经过FDA和市场验证的药物做抗衰老的临床试验风险太大。如果是验证某种畅销药对衰老的作用，就相对容易一点。二甲双胍正是这样一种老药。

自上世纪50年代，2型糖尿病药物二甲双胍就被认为可以抵抗衰老。卡迪夫大学（Cardiff University）的Craig Currie及其同事分析了二甲双胍大量的临床数据，于2014年报道称，坚持服用二甲双胍的2型糖尿病患者活得比没有糖尿病也没有服用二甲双胍的人群还长（Diabetes Obes. Metab., 2014, DOI: 10.1111/dom.12354）。这一结果吸引了很多研究者投入到二甲双胍抗衰老的研究中。

雷帕霉素则是另一个典型的例子。上世纪80年代，雷帕霉素首次发现于复活节岛上的土壤细菌中。后来它重要用于器官移植中的免疫抑制剂和抗癌药物。最近几年，人们意识到雷帕霉素还有延迟小鼠寿命的功能。

关于雷帕霉素最著名的研究成果应该数诺华公司2014年发表的一篇报道（Sci. Trans. Med., 2014, DOI：10.1126/scitranslmed.3009892，点击阅读相关），研究者证明了雷帕霉素的类似物RAD001可以使老年人的免疫系统重新焕发活力。服用RAD001的老年人，再被注射流感疫苗，能够产生更多的抗体。而一般的老年人，由于免疫系统的老化，对外来抗原（包括疫苗）往往不那么敏感。

另一方面，在个性化医疗方兴未艾的今天，抗衰老研究也必然会与之结合，毕竟每个人的基因不同，面对的衰老问题也必然有所不同。

在真正有效的抗衰老药物诞生之前，适度锻炼和健康饮食可能才是保持年轻的最佳手段。

本文编译自：

http://pubs.acs.org/doi/10.1021/cen-09510-cover1

（本文由氘氘斋供稿）