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Ir催化的(内)酰胺还原型Strecker反应

氰基是具有线性结构的极性基团,它可以作为良好的氢键受体广泛应用于药物分子的设计中。此外,氰基可以通过简单的转化得到胺、羧酸、酰胺、酯等其他官能团,还可以通过环加成及缩合反应制备五/六元芳香杂环。近年来,人们在多种生物活性分子和天然产物的骨架中发现α-氨基腈片段的存在(图1),从而吸引研究工作者对这一结构展开深入的研究。相比于传统的合成方法,直接通过胺的α位C-H键官能团化得到α-氨基腈引起越来越多人的关注。以往的报道包括光、电引发及过渡金属催化等手段实现C(sp2/sp3)-H键的氰基化反应,然而这些反应仍然面临着催化效率低、反应位点选择性差、官能团兼容有限等诸多挑战。最近,来自牛津大学Darren J. Dixon课题组报道了Ir催化的(内)酰胺通过还原Strecker反应制备α-氨基腈化合物

图1. α-氨基腈化合物及其制备。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者设想(内)酰胺通过还原型Strecker反应可能是一种直接合成α-氨基氰类化合物的方法(Scheme 1)。目前为止,只有少数文献报道了(内)酰胺的还原氰基化反应,由于(内)酰胺羰基碳的亲电活性较差,反应中往往需要加入强还原性的金属氢化物(如DIBALH)或者强亲电试剂(如Tf2O)来活化羰基,这些高活性试剂的引入通常会导致反应的官能团兼容性较差。他们在最近的研究中发现Vaska' s复合物在四甲基二硅烷(TMDS)的存在下可以催化内酰胺发生还原型硝基-Mannich反应,得到N-硝基烷基化合物。同时相关文献报道,Vaska' s催化剂对酰胺的作用活性要高于酯和烯烃双键,如果酰胺可以在此条件下还原为缩胺醛,随后发生氰基化反应,便可以得到α-氨基氰(图2)。

图2. 催化还原氰基化制备α-氨基氰。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者选取N,N-二甲基苯甲酰胺1作为底物,TMSCN作为氰基来源进行条件筛选(图3)。反应使用1.1 equiv的TMDS和1 mol%的Vaska' s催化剂,便可以以43%的收率得到目标产物2(图3, entry 1),提高TMDS和TMSCN的用量,反应收率可以提升至92%,反应的规模进行适当的放大或缩小也能保持较高的收率(图3, entry 2-4)。

图3. 反应条件的筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


得到最优条件后,他们对反应的底物普适性进行了考察(图4)。萘环取代的酰胺可以得到98%的收率(3);芳香环上含有甲氧基、卤素、硝基等取代基都可以参与反应,且吸电子取代基取代时具有更好的反应收率(4-6);芳香杂环和肉桂基酰胺也具有很好的反应活性(7-8)。脂肪族酰胺同样可以得到中等到良好的收率(9-13),使用大位阻的酰胺反应收率也没有明显的变化。环内酰胺或其他N-取代基取代的酰胺同样具有较好的收率,但当N 含有芳香基取代时,反应收率会有所降低(14-18)。对于N-苄基取代的环内酰胺,由于存在烯胺/亚胺缩合的竞争过程,导致反应产率有一定下降(19-24)。作者还尝试将该反应进一步应用在含有脯氨酸结构的底物中,以期合成含有α-氰基的氨基酸或者多肽化合物。构型单一的苯甲酸甲酯取代的脯氨酸可以以82%的收率得到氰基化产物(27, 5:1 d.r.)。当取代基位阻较大时,反应收率有所下降,但非对映选择性明显提高(28, >20:1 d.r.)。当二肽含有未保护的氨基时,也能够得到氰基化产物,然而变换不同的氨基酸,反应的收率和选择性会有明显的不同(29-31)。

图4. 底物普适性研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


最后,作者尝试将该反应应用在含有酰胺结构的药物分子和生物碱中,反应能够以理想的收率和非对映选择性得到生物碱3233,含有酯基、杂环和双键的药物分子也同样适用于该反应(35-37, 39)。

图5. 生物碱和药物分子的氰基化反应研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——小结——


作者发展了一种新型的Ir催化的(内)酰胺还原Strecker反应制备α-氨基腈化合物的方法。该反应操作简便,选择性好,对多种官能团都能很好地兼容,反应的规模进行适当的放大或缩小也能保持较高的收率,在天然产物全合成以及药物分子的衍生化中具有重要的应用价值。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文) :

Iridium-Catalyzed Reductive Strecker Reaction for Late-Stage Amide and Lactam Cyanation

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3655-3659, DOI: 10.1002/anie.201612367


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