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急吼吼进临床试验？壮士，且慢！
2016年1月17日，法国一种药物的人体首次试验（first-in-human trials, FIH）迎来了灾难性结果，一名健康男子在服用了该药后出现了脑死亡。无独有偶，其他五名接受了相同剂量药物的受试者中，有四人出现了严重的神经性并发症。随后对此展开的调查让一系列问题浮出水面，如尚未确定安全性如何，就急着猛增药物剂量。
不管是不是马后炮，事件发生后，各界就如何预见与防范此类事故展开了深入的探讨。然而，尽管大伙儿讨论得热火朝天，却往往忽视了一个关键点——评估一种实验性治疗措施是否足够有效，以至于可在人体启动试验的责任制度。
图片来源：Richard Wilkinson
悲剧发生之后，法国药品安全机构（ANSM）对该药物的开发者、葡萄牙的Bial公司展开了调查，全面审查了该公司在临床试验前向伦理委员会等机构提交的相关信息。结果令人大吃一惊——在那份长达63页的研究手册中，记载了该药物具有所需药理活性的内容还不到两页！事实上，该手册只提供了证明该药有效的两项研究。这两项研究都表明，试验药物只能“中度”减轻疼痛。此外，尽管已经在小鼠身上做了一系列剂量试验，但对人体而言，究竟多少剂量才是合适的，答案是“不知道”。
一些专家表示，根本就没有证据支持该药物在临床上有效。事实上，前车之鉴也不少，至少已有五种作用方式类似的药物在此前的人体试验中一败涂地。（事情到了如此境地，Bial公司的嘴巴仍很硬，坚称药物毒性是难以预测的，公司方面已遵守了所有的人体试验监管条例。不过，当有关人士请求Bial公司就此提供更多信息时，却没了回音。）
▌被忽视的功效问题
在临床试验开始前对药物的临床潜力来一个全面彻底的评估，能够降低药物试验失败率和开发成本。要知道，眼下能够进入临床后期试验（指二、三期试验）的药物中，因缺乏疗效而失败的超过一半。如今，对临床前证据进行评估尤为重要。随着特朗普入主白宫，美国食品药品监督管理局（FDA）今后很有可能会降低准入标准，这或预示着无效药物获批的怪现象将越来越多见。
对于欧洲和北美地区的监管机构而言，它们会在人体试验前评估药物的安全性，不过至少就目前而言，它们并不会要求药物开发者提供证据以证实其潜在疗效。在美国科学院此前举行的一个会议上，FDA药物评估和研究中心资深研究员Robert Temple曾表示，目前FDA的工作模式是：药物开发者提供说明，证明试验药物可能有效。他说：“据我所知，FDA从未因为怀疑某种药物可能无效，就禁止其进入一期临床试验。”欧洲药品管理局（EMA）的做法亦大同小异。
受利益驱使，药物开发者并不会在确保药物具有临床潜力的前提下才启动人体试验。不少专业人士认为，很多药物都是在缺乏明确疗效证据的情况下就进入人体首次试验的。肌萎缩侧索硬化疗法开发研究所表示，一些在临床试验中惨遭滑铁卢的药物，其临床前试验堪称糟糕透顶。
就医学科学而言，临床前研究深受拙劣设计等困扰。有研究表明，不少临床前试验所展现出来的药物疗效是不可复制的，或者是在真实临床环境下难以实现的。试举一例，一些旨在中风后防止大脑受损的药物，要么效果被证明极其一般，要么不符合临床实际。
说实话，早期人体试验出现灾难性后果的概率并不大。EMA表示，自2005年起，该机构所监管的3100个人体首次试验中，发生严重事故的仅有两起。然而，即便受试者没有受到伤害，花费了若此之多的人力物力去搞这些毫无疗效的试验，也是巨大的浪费。要知道，临床试验的成本可不是一般的高。结果便是，一些更有潜力的药物的开发工作被耽搁了。
根据FDA的指导原则，从伦理层面来说，研究人员须“确保受试者的风险相对于预期收益保持在合理水平”。这些监管机构将待评估项目委托给伦理审查委员会。说起来，只有在能促进医学知识发展、提高潜在治疗水平的前提下，诸如抽血之类的行为才会被允许。在许可人体试验之前，监管机构会要求药物开发者开展动物毒理和剂量试验，而这些试验实际上很难反映药物的潜在疗效。尽管如此，伦理审查委员会通常还是将监管机构的批准作为临床疗效的一个信号。
▌开启伦理调查
现状已经如此，那么我们还能做些什么？首先，药物开发者向调查者和伦理委员会提交的文件中应该包含有关动物研究的负面或不利结果——如果这些结果存在的话。他们还应该总结一下同类药物中其他产品的临床试验结果。为了防止药物开发者动手脚，只挑选那些对自己有利的数据，应该要求他们签署一份声明，表明所提供的临床及临床前证据是全面且毫无偏见的。对于调查者而言，他们应该像论文编辑和同行评议者那样，在阅读过相关资料后，还要求公司提供进一步的细节。
其次，必须确保，在启动人体首次试验前，请无利害关系的专家对临床前证据进行全面考察。不过，机构评估委员会（IRBs）和临床调查者常常表示，他们缺乏进行此类评估的资源和背景。
因此，有专家建议，可以创建一个集中性的FIH咨询系统，同时进行伦理和科学两方面的审查。这种做法有例可循。比如，自打1989年开始审查人类基因转移研究开始，重组DNA咨询委员会就同时审查试验的风险和效益。当然，还有其他一些例子。
最后，临床前景的评估应该严格且有组织。作为评估者，应该更广泛地审核证据，评估临床前试验的积极效果是否真实。
▌评估临床前景的三个问题
出于伦理考虑，需要对药物的潜力进行清晰地评估。弄清楚以下三个问题有助于帮助大家理清头绪。
问题一：该药物在临床上有用的可能性究竟几何？
• 同类或针对同一目标的其他药物在人体试验中表现如何？
• 已有药物表现如何？
问题二：假定药物在人体有效，重复临床前结果的可能性有多大？
• 在动物身上的效果是否足够显著，足以表明对患者有益？
• 以动物为模型，在多大程度上能够反映人类疾病？
问题三：假定药物在人体无效，重复临床前结果的可能性有多大？
• 随机变异与偏见的影响是否已尽量避免？
• 试验条件是否与真实临床情况相匹配？
• 临床前试验结果的可重复性是否已在不同模式动物及不同实验室得到了证实？
不过，有人对这种集中性的FIH咨询系统提出了异议。他们觉得建立这种系统可能意味着需要建立新的监管基础设施，增加药物开发的成本和时间。然而，这样的疑虑或许没必要，因为集中审查系统可能实际上有助于降低成本、减轻调查者的负担，而且为后期试验奠定了更为坚实的基础，毕竟临床试验如果失败了，那代价可就大了。
还有一种质疑意见是，设立FIH咨询系统会阻碍真正有潜力的候选药物进入临床试验。其实，设立这样的机构并非要求临床前研究必须非常强有力，而是要求进行严格的审查，以便为伦理判断打下基础。说实话，某些疾病是很难获得充足的临床前证据的——比如，仅靠动物模型，很难模拟许多神经退行性疾病——因此，即便临床前效果不见得那么强有力，若医疗需求巨大，还是有必要进入临床试验。
药物研发是一个复杂的系统工程，因此，为了更好地服务人类，在开启人体试验前，还是多掂量掂量疗效吧！
编译自：
http://www.nature.com/news/consider-drug-efficacy-before-first-in-human-trials-1.21384