仿金属酶催化合成苯酚类化合物

苯酚类和多酚类化合物是多种天然药物分子的重要结构单元，对苯酚类化合物进行活化高效率地构建新的C-X键是化学领域的挑战之一。南京大学赵劲教授（点击查看介绍）课题组长期致力于研究探索仿生催化反应，借鉴自然界中巧夺天工的金属氧化酶催化反应，发现高选择性、温和、生物兼容的催化反应。他们发现利用具有氧化性的杂原子-杂原子键（X-X键），特别是O-N键，可以作为多功能定位基实现新的C-C、C-O、C-N及C-S键的温和构建（赵劲课题组前期相关工作：Chem. Sci., 2014, 5, 1574; Chem. Commun., 2014, 50, 12135; Nat. Commun., 2014, 5, 4610; Chem. Commun., 2015, 51, 14365）。

2017年初，赵劲教授课题组在仿生催化方向进一步突破，分别在Nat. Commun.（DOI: 10.1038/NCOMMS14227）和Chem. Sci.（DOI: 10.1039/C6SC03169B）发表了基于多功能氧乙酰胺定位基（-O-NHAc）仿生合成苯酚类化合物的工作。

1. Chem. Sci. （DOI: 10.1039/C6SC03169B）

氧乙酰胺定位基（-O-NHAc）因为其良好的定位作用，O-N键具有内部氧化性，且含有易与金属配位的杂原子O,N等可参与成环反应，近年来已有越来越多的报道证明了其多功能性和强大潜力。但是在已报道的氧乙酰胺定位基相关的反应中，O-N键多断裂形成酚类化合物或进一步发生成环反应。为了能够在一个反应中对O-N键的断裂进行有效的控制，赵劲课题组基于前期的研究经验设计并最终选择性地得到了O-N键断裂和O-N键保留的产物，实现了利用反应条件控制O-N键。

作者利用苯氧乙酰胺（PhONHAc）为底物与苯并杂环类化合物，在[Cp*RhCl₂]₂ 催化下通过对外部氧化剂与酸碱等反应条件的控制，在不加入外部氧化剂时，碱性条件下经内部氧化途径O-N键断裂，可以选择性地得到邻位单杂环化的苯酚类化合物3。改变反应条件，可以选择性的得到邻位双杂环化的苯酚类化合物4。产物均为荧光性质优良的荧光母核分子。

图1. 氧乙酰胺定位基的相关工作与Chem.Sci. (2017)工作。

图2. 邻位单杂环化的苯酚类化合物3和邻位双杂环化的苯酚类化合物4的合成。

加入外部氧化剂时，作者成功的得到了O-N键保留的邻位单杂环化产物5。利用5中保留的定位基可继续反应得到双取代产物4，此时加入不同杂环化合物，可以得到邻位不同杂环取代的新型荧光化合物6。产物5本身不具有明显的荧光特性，其O-N键断开后即可得到蓝色荧光产物3，这使其具有开发成为新型荧光探针的潜能。

图3. O-N键保留的邻位单杂环化产物5的合成与进一步反应。

因此作者推测产物4的形成经历了中间产物5，五元环銠中间体Inter I 是反应的活性催化中间体，在相应条件下均可得到相应的产物4、5、6。

图4. O-N键在不同条件下的控制与产物转化关系。

总结：在之前工作的基础上作者以苯氧乙酰胺与苯并杂环类化合物为反应底物，通过对反应条件的调节成功的实现了对O-N键的控制，从而构建了多种具有不同荧光性质的苯酚类杂环化合物。为化学合成此类荧光母核和开发新型荧光探针提供了新的方法和思路。

该论文作者为：Qian Wu, Ying Chen, Dingyuan Yan, Muyue Zhang, Yi Lu, Wei-Yin Sun, Jing Zhao

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Unified Synthesis of Mono/Bis-arylated Phenols via Rh(III)-Catalyzed Dehydrogenative Coupling

Chem. Sci., 2017, 8, 169-173, DOI: 10.1039/C6SC03169B

2. Nat. Commun. （DOI: 10.1038/NCOMMS14227）

邻苯二酚类化合物是体内儿茶酚胺类激素、天然植物药效分子以及多种药物的有效结构单元，传统合成方法通常存在选择性差，产率低以及底物适应性差等缺点。近年来，多个课题组基于定位基C-H键活化策略发展了邻位羟基化/氧化等新方法，但是反应需要加入外部氧化剂和外部氧源，定位基需要去保护化最终得到邻苯二酚类化合物，过程复杂同时反应条件往往比较苛刻。赵劲教授课题组基于苯氧乙酰胺（PhONHAc）的研究经验，借鉴Fischer吲哚合成[3,3]重排的机理设计，定位基中杂原子O,N易于金属催化剂螯合活化邻位C-H键，氧化性的O-N键在作用下可断裂，起到内部氧化作用的同时形成邻位羟基化的邻苯二酚类化合物。

图5. 邻位羟基化内部氧化一步合成邻苯二酚类化合物2。

按照设计思路，经过条件筛选与底物拓展，最终赵劲教授课题组实现了在[Cp*IrCl₂]₂催化，2.5 eq.丙二酸作为添加剂，甲醇作为溶剂常温下反应10 h即可选择性的得到邻苯二酚类化合物，产率达到90%。无需加入外部氧化剂和外部氧源，在简单温和内部氧化条件下，邻位直接羟基化一步高效高选择性地合成邻苯二酚类化合物，底物适用性良好，包括多种生物活性分子如多巴胺，左旋多巴，瑞香素（Daphnetin）及其衍生物和雌二醇，利用Chem. Sci.论文中定位基保留的产物5作为底物也可以高产率地得到2-(2,3-双羟基苯基)苯并噻唑双羟基荧光母核2u（图6）。

图6. 合成具有荧光和生物活性的邻苯二酚类化合物。

经过同位素标记实验证明羟基化氧源是定位基上的羰基氧（图7），由此可知，在该反应中，氧乙酰胺基团实现了多种功能：a) 作为邻位定位基实现了邻位羟基化；b) 作为内部氧化剂完成了催化循环；c) 是羟基化氧源。

图7. 同位素实验结果。

总结：在该工作中，赵劲教授课题组发展了温和条件下铱催化的直接邻位羟基化一步合成邻苯二酚类化合物，反应中氧乙酰胺(-O-NHAc)基团展现出丰富的多功能性。作者利用该反应一步合成了多种生物活性分子和天然药物分子。为化学合成各种邻苯二酚类化合物提供了全新的思路。

该论文作者为：Qian Wu, Dingyuan Yan, Ying Chen, Ting Wang, Feng Xiong, Wei Wei, Yi Lu, Wei-Yin Sun, Jie Jack Li, Jing Zhao

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A redox-neutral catechol synthesis

Nat. Commun., 2017, 8, 14227, DOI: 10.1038/ncomms14227

赵劲课题组研究团队（从左至右：燕鼎元博士研究生、熊峰博士研究生、赵劲教授、吴谦博士研究生、陈颖研究助理）

导师介绍

赵劲

http://www.x-mol.com/university/faculty/11607

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）