资讯
“小材料”赋予“大智慧”：复合碳纳米点提供浅表恶性肿瘤（SMTs）诊疗新策略
注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析
浅表恶性肿瘤（Superficial malignant tumors, SMTs），譬如乳腺癌（Breast cancers）与黑色素瘤（Melanoma），属于具有较强发病隐蔽性和高转移潜能的浸润性恶性肿瘤。如何实现对此类疾病的早期分子诊断与治疗不仅对于基础研究，而且在临床应用方面都具有十分重要的意义。近日，中国科学院温州生物材料与工程研究所（筹）、温州医科大学的刘哲研究员课题组通过构建新型复合靶向碳纳米点，利用这一纳米尺度的“小材料”向精准诊断困难疾病的“大智慧”又迈出了有意义的一步，取得了积极的成果。
据美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）相关数据统计，乳腺癌与黑色素瘤的发病率在所有癌症中居于前列：女性患者中乳腺癌发病率为32.1%居于首位，黑色素瘤4.0%居第五位；男性患者中黑色素瘤发病率为3.6%，乳腺癌即便在男性人群中也有一定的发病率（如下图）。特别是对于25-29岁的青壮年人群，这两种疾病均较常见，因此发展针对浅表恶性肿瘤的早期精确诊断和有效治疗策略尤为重要。
中国科学院温州生物材料与工程研究所（筹）、温州医科大学的研究团队在既有研究工作（Mater. Chem. Front., 2017, DOI: 10.1039/C6QM00160B）的基础上，构建了靶向整合素αvβ3的复合碳纳米点，以植物蛋白、微波为绿色反应工艺包被亚甲基蓝（Methylene blue, MB）这一光敏分子，并通过表面耦联精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RDG）短肽，实现对乳腺癌MDA-MB231细胞和黑色素瘤B16细胞高特异性结合。同时，复合碳纳米点的表面修饰提高了其生物相容性，降低了细胞毒性。进一步地，分别将MDA-MB231、B16细胞株与靶向碳纳米点共培养，之后洗脱观察到细胞在405 nm、640 nm双波长下均呈现明显荧光，从而证明靶向碳纳米点经由整合素αvβ3介导的细胞内吞作用实现细胞内聚集，而无RGD耦联的非靶向碳纳米点则无法与肿瘤细胞特异性结合。在MDA-MB231细胞接种的裸鼠上进行活体光声实验表明靶向碳纳米点能够特异性聚集于肿瘤病灶区域，静注5分钟后观察到明显的光声信号增强，且提供了较适宜的成像窗口。此外，我们还初步研究了靶向碳纳米点作为光热治疗试剂的有效性。在808 nm的脉冲激光辐照下，靶向碳纳米点导致温度显著升高（14.1 ℃），相比在同等条件下高纯去离子水（4.8 ℃）或纯亚甲基蓝溶液（5.6 ℃）温度升高不明显。这些发现有力证明了复合碳纳米点作为多功能材料在细胞标记、活体光声成像及光热诊疗等方面有着广泛的用途，对于实现浅表恶性肿瘤的早期分子诊断、精准治疗有着重要的应用价值。
该复合碳纳米点结合光声成像为浅表恶性肿瘤的早期诊疗提供了崭新的策略。光声成像作为一种新兴的分子影像技术已应用于光声显微、光声内窥镜、活体小动物光声成像等领域，它融合了光学成像的高灵敏度与声学成像的深组织穿透性的优点，从根本上实现了诊断精度的提升（Int. J. Nanomed., 2017, 12, 179-195）。例如光声内窥镜检测已经成为临床上用于检测浅表病灶的有力工具。另一方面，与高风险的传统化疗手段和放射疗法相比，光热治疗则体现出独特优势。利用脉冲激光照射光敏剂导致温度显著升高，临床上可用于肿瘤的热消融治疗。此外，考虑到病人的成功康复与预后，采用热疗手段有助于避免或最小化放疗或化疗对身体健康带来的副作用。可以预期，采用复合靶向碳纳米点这一“小材料”结合先进的影像手段，将为浅表恶性肿瘤等疾病的早期、有效诊疗带来新的变革，并为影像导航内窥镜手术等技术的蓬勃发展提供“大智慧”。
这一成果近期发表在Analytical Chemistry上。该研究得到国家自然科学基金（21575106）、教育部留学回国人员基金、浙江省“钱江人才计划”等基金的大力资助。
该论文作者为：Zhe Liu*, Waner Chen, Yihong Li and Qien Xu.
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Integrin αvβ3-Targeted C-Dot Nanocomposites as Multifunctional Agents for Cell Targeting and Photoacoustic Imaging of Superficial Malignant Tumors
Anal. Chem., 2016, 88, 11955-11962. DOI: 10.1021/acs.analchem.6b03927
刘哲博士简介
刘哲，中国科学院温州生物材料与工程研究所（筹）研究员、生物影像与转化医学课题组负责人（PI）。2007年于中国科学院化学研究所取得博士学位，而后在美国斯坦福大学医学院分子影像研究中心（Molecular Imaging Program at Stanford, MIPS）、德国亚琛工业大学亥姆霍兹生物医学工程研究所工作。2014年2月起就职于中国科学院温州生物材料与工程研究所（筹）。
研究领域是微纳功能诊疗材料及其在分子影像、疾病早期诊疗的应用。在相关领域发表SCI论文30余篇，获授权美国发明专利1项，编撰英文专著1部。研究成果受到《人民日报-海外版》等媒体的报道，作为课题主持人负责国家自然科学基金、教育部留学回国基金、中国科学院院重点实验室开放基金、浙江省“钱江人才计划”、中国科学院温州生物材料与工程研究所重大专项等基金的资助。
科研思路分析
Q：开展这项研究的想法是如何产生的？其出发点、立足点在哪里？
A：众所周知，浅表恶性肿瘤的临床发病率较高，能否实现早期诊断并及时地确定治疗方案有助于提高病患的存活率，改善其健康与生活质量。传统的放射治疗或化学药物治疗方案都给病人带来了极大的痛苦，不仅治愈率低，而且副作用明显，即便病灶得到抑制或切除，后期极易复发和转移，为患者的长期健康埋下了隐忧。站在这一出发点上，我们希望通过构建生物相容性生医材料，经化学修饰、材料的多功能化为此类疾病的早期诊疗提供新的方案。结合我们在光声成像的研究经验，我们发现碳纳米点在解决这一问题方面有独特的优势。采用易得的材料经绿色工艺制备、表面生物耦联等修饰即得到高特异性靶向碳纳米点这一多功能性诊疗材料。亚甲基蓝的包被不仅提供了可用于热疗的光敏性分子，而且还是常见的光声成像探针。复合碳纳米点经过巧妙的设计、构建与功能性修饰，不仅表现出优异的光热性能，同时良好的生物相容性与光声成像靶向性为其体外标记、体内诊断成像与治疗等应用提供了充分的前提。
Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？
A：本项研究一个值得关注的方面在于结合光声成像这一新兴的成像技术，复合碳纳米点在体外细胞标记、体内示踪与治疗等方面展现出广阔的应用前景。在光声显微领域，复合碳纳米点可作为标记材料实现对肿瘤标志物的定量检测与分析；在光声内窥镜技术方面，结合复合碳纳米点有助于进一步提高微创介入手术的精准度；在光声活体成像方面，采用复合碳纳米点作为新型分子探针可实现对肿瘤病灶的高特异性诊断，并同时可以在线实时对病灶进行监测；在光热治疗方面，复合碳纳米点可作为诊疗一体化试剂有效提高其生物利用度和治疗效率。基于以上所述，我们已申报多项国内外发明专利，并期望对这一材料进行深入研发，实现更多的诊疗功能性，并最终在医学临床转化上取得突破，为浅表恶性肿瘤等人类疾病的诊疗、治愈带来新的希望。