余金权组Angew：无需外加导向基，配体促进的α-氨基酸的β-位芳基化

提到碳氢键活化，自然联想到该领域的大咖余金权（Jin-Quan Yu）教授（点击查看介绍），以及余教授的导向基导向的碳氢键活化。X-MOL也曾解读过余教授课题组多篇导向碳氢键活化大作。不过，在主讲原子经济性的今天，正如无保护基的合成一样，无导向基的碳氢键活化也越来越受重视，毕竟这可以省去引入导向基和去除导向基两步。余教授课题组最近也发表了无导向基的碳氢键活化的不少工作，今天要介绍的这篇Angew. Chem. Int. Ed.也是其中之一，无需外加导向基，配体促进α-氨基酸的β-位C-H键芳基化反应。

图1. α-氨基酸的芳基化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

如图1A所示，余教授课题组曾经发展了不同的单齿配位的导向基包括：CONHAr_F (Ar_F= 4-(CF₃)C₆F₄)和更简洁实用的CONHOMe，用于α-氨基酸的C(sp³)-H芳基化反应，效果良好，但需要引入和去除导向基两步反应，因而限制了应用（Science, 2014, 343, 1216）。随后，余教授组又发展了醋酸钯、碳酸银条件下无需外加导向基的酸的C(sp³)-H芳基化反应，如图1B中反应式（2）所示，但底物仅限于α-位为季碳手性中心的脂肪酸（Science, 2016, 353, 1023，点击阅读相关）。而本文的工作则是图1B中反应式（3）所示，作者期望通过配体的筛选，在醋酸钯和银盐的作用下，无需外加导向基，直接实现α-氨基酸的芳基化反应。

作者发现，以N-邻苯二甲酰基保护的丙氨酸为底物，在喹啉类配体L1的作用下，能得到β-位芳基化产物2a，当没有配体时，反应不能发生。于是，作者就以N-邻苯二甲酰基保护的丙氨酸为模板底物，在醋酸钯、醋酸银、七水合磷酸氢二钠参与下，六氟异丙醇HFIP作溶剂，100 ℃反应，对配体进行了考察。通过对一系列的吡啶、喹啉类配体的筛选，作者发现吡啶并五元环的配体L15给出了最佳结果，产率高达79%。受启发于Buchwald课题组多个配体促进的碳氮键形成反应（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15914），作者采用L15（10 mol%）和L8（10 mol%）的配体组合给出了85%的高收率。

图2. 配体的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

有了最佳条件，接下来是对底物的扩展。首先作者对芳基碘代物进行了考察，如图3所示，20个例子都取得了中等到良好的收率，芳环上烷基、烷氧基、卤素、酯基等都可以兼容。整体来看，当芳环上带有给电子基团时，产率高于芳环上带有吸电子基的碘代物。

图3. 底物扩展一。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接着，作者对羧酸类底物进行了扩展，除了带有各种取代基的α-氨基酸、β-氨基酸也能以35%的收率得到相应的芳基化产物（4d）。由于Thorpe–Ingold效应，除了β-位为季碳中心的α-氨基酸可以23%的收率在γ-位实现芳基化（4f）,β-位不是季碳中心的α-氨基酸的未能在γ-位实现芳基化（4g）。选用脂肪酸，还能以72%的收率高效实现药物Gemfibrozil的合成（比不加配体产率高出42%，4h）。

图4. 底物扩展二。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还实现了该反应的克级制备。从N-邻苯二甲酰基保护的丙氨酸出发，能以75%的收率得到相应的芳基化产物2a（2.2克规模），ee值并未减少，接着肼解脱去保护基，Fmoc保护胺基，就可以得到有用的合成子2a-2，产率令人满意。

图5. 反应的克级规模制备。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者也提出了反应可能的机理：醋酸钯和底物结合后形成羧基钯物种，对β-位的碳氢键进行活化，形成钯杂五元环，接着和芳基碘代物发生氧化加成，形成四价钯物种，还原消除后再分解产生产物，钯物种再和银盐作用再生后进入新的催化循环。

图6. 反应可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 总结 ——

余金权课题组通过加入吡啶类单齿配体，在醋酸钯和银盐的作用下，无需外加导向基，实现了α-氨基酸的β-位C(sp³)-H直接芳基化反应。反应操作简便，产率优良，可以克级规模制备，对于碳氢键活化的研究和氨基酸类底物的衍生化具有重要意义。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Ligand-Enabled β-C–H Arylation of α-Amino Acids Without Installing Exogenous Directing Groups

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 1506-1509, DOI: 10.1002/anie.201610580

导师介绍

余金权教授

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