碱性条件下的Conia-ene反应及其在生物碱合成中的高效应用

碳碳三键是一种常见且非常有用的官能团，多用于多步化学合成和环系的构建，如金或者铂催化的反应、烯炔环化反应、炔烃的复分解反应等。虽然炔烃的化学研究地较为成熟，但偶尔也不乏一些新的反应的发现。

近期，德国慕尼黑大学的化学大牛Dirk Trauner教授（点击查看介绍）在Angew. Chem. Int. Ed.上发表文章，报道了他们在包含三键的Conia-ene反应中的新发现，并将其用于了lycopodine类型的生物碱(-)-Lycoposerramine R的全合成中。如图1A所示，本来作者期望在叔丁醇钾KOt-Bu和DMSO的条件实现化合物1中末端三键的内迁得到化合物2，但却得到了Conia-ene反应3。

图1. 作者的新发现及Conia-ene反应的文献报道。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

如图1B所示，这一发现对于Conia-ene反应算的上是重大突破，Conia-ene反应是酮羰基的烯醇式和三键发生的ene反应，传统的Conia-ene反应往往需要非常高的温度才能发生，如4到5；当利用β-酮酯如6或者烯醇硅醚8在金催化下可以在较温和的条件下反应；或者加入强碱在加热的条件下反应，如10到11。而利用叔丁醇钾KOt-Bu和DMSO的条件，室温下就轻松发生了Conia-ene反应。于是，以β-位带有炔基侧链的环己酮化合物12为底物，作者对反应条件进行了筛选和优化，发现也只有叔丁醇钾作碱给出了较好的结果，其它如乙醇钾、KHMDS等产率都较低，叔丁醇钠产率只有47%，叔丁醇锂条件下不能反应，最终的最佳条件就是1当量的叔丁醇钾，DMSO作溶剂，室温反应半小时，能以71%的收率得到Conia-ene反应产物。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

有了最佳反应条件，作者便对底物范围进行了扩展，如图3所示，各种五元环或者六元环的底物都能很好地发生反应，以中等到良好的收率得到顺式的5-5并环或者6-5并环，羰基的α-位可以是烷基或者芳基取代，当取代基位阻较大时，产率降低；当炔基侧链是在羰基的α-位时，得到了螺环产物。

图3. 反应底物扩展一。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

如图4所示，对于羰基α-位没有取代基的底物，发生Conia-ene反应后，五元环外的端烯会迁移到环内，得到热力学稳定的α,β-不饱和羰基化合物，产率中等到良好。

图4. 反应底物扩展二。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者将该反应用于了生物碱的合成，如图5所示，从已知化合物40出发，Suzuki反应在羰基的α-位引入侧链得到42, 1,4-加成并TBAF脱保护在羰基β-位引入炔基侧链得到化合物20，发生关键的Conia-ene反应以61%的产率反应得到并环化合物21，二氧化硒氧化并DMP氧化得到化合物44，和酰胺化合物45发生反应经中间体46，再发生还原胺化反应就7步简洁高效地完成了(-)-Lycoposerramine R的全合成。

图5. Conia-ene反应在生物碱合成中的应用。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

另一方面，从Conia-ene反应产物17出发，硼氢化氧化并TBDPS保护得到化合物47，二氧化硒氧化并DMP氧化得到48，这是Overman教授在sieboldine A的全合成中的重要中间体，以此可以完成sieboldine A的形式全合成。

—— 总结 ——

Dirk Traunerk教授课题组发展了叔丁醇钾和DMSO条件下的Conia-ene反应，反应操作简便，条件温和，是对传统的Conia-ene反应的重要补充，作者还以此为关键反应高效完成了生物碱(-)-Lycoposerramine R的全合成和sieboldine A的形式全合成，可以看出，该改良版的Conia-ene反应在有机合成中具有非常重要的应用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A Conia-Ene-Type Cyclization under Basic Conditions Enables an Efficient Synthesis of (-)-Lycoposerramine R

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 893-896, DOI: 10.1002/anie.201610021

导师介绍

Dirk Trauner教授

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