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《Chemical Reviews》探寻功能化石墨烯基复合材料在生物学及医学领域的新兴高端应用
石墨烯是由碳原子sp2杂化构成的一种新型二维纳米材料，由于其独特的物理化学结构，石墨烯具有独特优良的电学、光学和力学性质。这些性质使得石墨烯在很多领域都具有极大地应用价值，例如量子物理学、纳米电子学、能源存储和转换研究、新型催化材料、纳米复合材料以及纳米生物材料。由于其上述广泛的应用前景，近年来，石墨烯及其衍生物的研究已在多个领域成为备受瞩目的研究热点。 目前有关石墨烯及其衍生物的研究，主要集中在其物理，化学，以及其材料学方面的性质，而石墨烯在生物学及医学领域的研究工作才刚刚开始。
石墨烯及其衍生物在生物学及医学等领域的研究主要涉及到生物检测、疾病诊断、靶向药物和基因载体、肿瘤的光热治疗，抗菌和抗病毒、生物成像、组织工程等。研究热点也多集中在石墨烯的生物功能性及生物安全性及其衍生物的合成与制备。由于石墨烯高的比表面积，强亲疏水界面作用，使得其具有非常高的药物及功能分子装载能力，利用其较强的近红外光吸收能力，功能化纳米石墨烯可以进一步结合光热治疗实现高效抗肿瘤。石墨烯同时具有优异的光学和磁学性质，可以用作细胞及医学检测成像研究。苏州大学刘庄教授课题组较早的开展了功能化纳米石墨烯的抗肿瘤及细胞显影与纳米安全性方面的研究，该课题组于2013年在《Chemical Society Reviews》发表了相关领域的综述，该综述论文系统的总结了纳米石墨烯在生物医学尤其是肿瘤诊疗方面近年来的重要工作进展。1
除了靶向药物和基因载体、肿瘤的光热治疗及生物成像，石墨烯及其功能化衍生物还在生物电极，疾病诊断，细胞及组织信号监测，可植入导电支架材料，微生物燃料电池等生物学及医学领域逐渐显现出各种优异性能。这些领域的研究虽然内容上千差万别，但是其最根本的内部联系在于石墨烯及其复合材料可以极大的促进材料界面跟生物体的相互作用，例如促进蛋白吸附，加快细胞及微生物粘附速度，提供电学及力学刺激等。例如在导电支架及微生物燃料电池阳极材料的研究中，石墨烯改性后的生物支架可以加快材料界面对细胞外基质蛋白的吸附速度，从而促进细胞外基质的形成速度，最终加快了细胞或者微生物的附着速度，并为细胞及微生物的生长提供更好的外部微环境。除此之外，石墨烯杂化的复合材料还能通过其特异的物理及化学性质来影响细胞的信号机制及生物学功能性。例如南京理工大学冯章启副教授利用石墨烯包裹的电纺丝支架的高导电性及三维纤维化结构成功实现了对神经细胞的增殖和分化的电刺激调控。2 另外又如上海交通大学附属第六人民医院的邹德荣教授及澳大利亚莫纳什大学（Monash University）的李丹教授联合发表了利用化学还原石墨烯凝胶薄膜加快支架材料的蛋白吸附，细胞粘附及羟基磷灰石沉积，从而加速创伤骨组织的愈合速度。3
上述石墨烯及其衍生物在生物学及医学领域的新兴研究内容，不仅拓宽了石墨烯的应用范围，同时又具有非常鲜明的多学科交叉特点，将会催生更多新型研究领域和研究成果。尽管上述领域已经有较多创新性研究成果，但是相关领域一直还未有相对全面的综述文章对其进行全面总结性报道。2017年1月11日，Chemical Reviews在线发表德国柏林自由大学程冲（Chong Cheng）博士后及Rainer Haag教授（点击查看介绍）和美国密歇根大学Nicholas Kotov教授（点击查看介绍）等人联合撰文的长篇综述“Functional Graphene Nanomaterials Based Architectures: Biointeractions, Fabrications, and Emerging Biological Applications”。4
该综述首先介绍了功能化石墨烯的种类、化学结构、改性方式等基本概念，然后概述了石墨烯及其功能化复合物与生物体的相互作用机制，然后总结了目前常用的制备二维及三维石墨烯复合材料的物理化学策略。最后详细讨论了石墨烯基复合材料在细胞及病原体检测，组织监测、植入体材料、干细胞诱导、组织再生及微生物燃料电池阳极材料等方面应用发展现状。
当功能化石墨烯应用于生物学及医学领域时，由于其高的比表面积及强亲疏水作用等因素，复合材料界面最先发生的相互作用就是吸附各种生物高分子，特别是非特异性的蛋白吸附。石墨烯表面很快会富集大量的蛋白，从而使得复合材料显示出新的界面特性。大量蛋白吸附后也将极大的增加复合材料的生物学活性，例如提升细胞粘附、生长甚至分化能力等。另一方面，蛋白吸附也可能引起材料的免疫学反应或者降低材料的导电性等。目前关于石墨烯与细胞的相互作用主要是集中在石墨烯的纳米毒性方面，其主要毒性机理来自于石墨烯纳米片跟细胞膜的直接相互作用，这可能导致细胞膜的直接物理损伤或者引起细胞的氧化应激反应增强，从而导致细胞凋亡。但当石墨烯被复合到其他材料内部，其与细胞膜的“edge-to-face” 接触模式将变为“face-to-face” 模式。这就意味着，石墨烯基复合材料比石墨烯纳米分散液具有更加优异的细胞相容性，在复合材料未降解阶段，材料的生物学毒性会非常低。而关于石墨烯跟干细胞的相互作用，主要是得益于其较好的细胞外基质蛋白粘附能力，多变的物理化学性质及微纳米形貌。其可以通过影响干细胞的粘着斑生长，也会存在电信号传递，硬度，褶皱及多孔结构等影响干细胞的形态及生物学活性。此外石墨烯基材料还能富集环境中的生长因子等从而调节或强化干细胞的分化过程，蛋白及基因表达等。 除此之外，石墨烯纳米分散剂还与细菌，病毒等有较强的相互作用，使得其可以用于细菌或病毒的体外检测，或者用于细菌及病毒的抑制剂。而当石墨烯被复合到阳极支架后，则会促进微生物的粘附和生长，可用于设计高性能微生物燃料电池。
该综述进一步的总结了目前常用的制备二维及三维石墨烯复合材料的物理化学策略。在二维复合材料方面，主要有（1）原子级别的CVD沉积石墨烯薄膜；（2）单层及多层的溶液薄膜组装，主要方法有旋涂，喷涂，浸渍，电泳，Langmuir-Blodgett 及层层自组装；（3）自支撑的石墨烯基柔性薄膜，例如抽滤法，模板法，界面组装干燥法，层层组装交联法，原位生长法。而在三维石墨烯基复合材料方面，主要有（1）自组装的石墨烯水凝胶及气凝胶，如水热还原法，多重非共价组装法等；（2）共价交联石墨烯基水凝胶，化学交联剂直接凝胶化，或自由基聚合交联凝胶化；（3）冰模板及冷冻干燥法制备有序多孔石墨烯气凝胶；（4）三维骨架界面自组装方法；（5）基于CVD的石墨烯三维泡沫；（6）三维打印制备精确结构的石墨烯支架；（7）功能化石墨烯-细胞或细菌杂化材料；（8）其他三维石墨烯基复合材料，如蜂窝状石墨烯，石墨烯微球，褶皱石墨烯，湿法纺丝微米纤维，仿贻贝螺旋纤维等结构。不同的二维或者三维石墨烯基复合材料显示出各异的物理化学性质，在讨论完每个种类材料后，该综述也对每种材料的典型生物及医学应用做了总结。
接着该综述详细全面的介绍和归纳了石墨烯基复合材料在细胞及病原体检测、组织器官信号监测、植入体材料、干细胞诱导、组织再生及微生物燃料电池阳极支架等方面的应用发展现状和面临的问题。该部分内容较多，就不再一一赘述，请详细阅读该综述的介绍。最后该综述还总结了目前石墨烯基复合材料在上述新兴研究领域所面临的研究难点和未来发展趋势。例如在细胞及病原体检测及组织器官信号监测领域，制备具有更加优异的电化学，光学及力学等性能的石墨烯基电极仍然是未来的主要研究趋势，构建具有更加特异性，高灵敏度以及实时监测能力的石墨烯基电极对于病原体及疾病的检测和治疗具有重要意义，例如高灵敏度可植入的柔性神经或心脏监测电极。在干细胞工程领域，进一步的探究导电基材如何诱导干细胞分化及内在信号传递机制将会极大的促进该领域的发展，特别是在单个细胞或者亚细胞结构水平上的研究。进一步设计各种不同类型的石墨烯基导电基材，探究这些纳米导电界面对不同类型干细胞的诱导分化效应也非常有必要。 尽管石墨烯基复合材料在组织修复领域已经取得较大的研究进展，但目前的研究主要集中在体外模型上，进一步探明其在体内的环境下的长期效果显得尤为重要，特别是长达6个月以上的动物实验，由于石墨烯具有难生物降解的特点，长期系统的生物学观察将会对其全面的生物毒性研究起到重要作用。而在微生物燃料电池阳极领域，进一步开发高微生物粘附，高导电性，低成本的石墨烯基电极将会是人们的不懈追求。传统电极材料往往只具有二维结构，构建三维连续孔道结构的石墨烯电极，将极大的促进单位体积的微生物负载量，同时将这些电极与高导电集流体进行复合，如不锈钢网等，也将进一步提升其产电效率。
总之，石墨烯及其衍生物在生物学及医学领域的研究还处在起步阶段，大多数都处于初步阶段，以体外细胞实验居多，体内实验较少，要走向实际应用及临床还有很多实验数据要补充。尤其是体内生物学评价、不可降解性能及其在体内的毒副作用还有待进一步的系统性研究。以石墨烯为平台的生物传感方面和疾病诊断方面，虽然灵敏度达到了实际要求，但是其可靠性、重现性和稳定性还需要进一步的实验研究，才能制备出相应的器件设备，实现其实际应用。同时考虑到石墨烯较高的生成成本，在未来的研究中，各种功能化石墨烯基复合材料还是需要有针对性的找到符合自己物理化学特性的独一无二的高端应用才行。
参考文献：
(1) Yang, K.; Feng, L.; Shi, X.; Liu, Z. Nano-Graphene in Biomedicine: Theranostic Applications. Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 530-547.
(2) Feng, Z.-Q.; Wang, T.; Zhao, B.; Li, J.; Jin, L. Soft Graphene Nanofibers Designed for the Acceleration of Nerve Growth and Development. Adv. Mater., 2015, 27, 6462-6468.
(3) Lu, J.; Cheng, C.; He, Y. S.; Lyu, C.; Wang, Y.; Yu, J.; Qiu, L.; Zou, D.; Li, D. Multilayered Graphene Hydrogel Membranes for Guided Bone Regeneration. Adv. Mater., 2016, 28, 4025-4031.
(4) Cheng, C.; Li, S.; Thomas, A.; Kotov, N. A.; Haag, R. Functional Graphene Nanomaterials Based Architectures: Biointeractions, Fabrications, and Emerging Biological Applications. Chem. Rev., 2017, DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00520.
该论文作者：Chong Cheng, Shuang Li, Arne Thomas , Nicholas A. Kotov, and Rainer Haag
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Functional Graphene Nanomaterials Based Architectures: Biointeractions, Fabrications, and Emerging Biological Applications
Chemical Reviews, 2017, DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00520
Rainer Haag教授
http://www.x-mol.com/university/faculty/3419
课题组链接
http://akhaag.userpage.fu-berlin.de//index.html
Nicholas Kotov教授
http://www.x-mol.com/university/faculty/35073
课题组链接