Nature：E型选择性大环化复分解反应

目前，关环复分解反应（ring-closing metathesis，RCM）已经成为构建大环骨架最重要的方法之一。立体选择性通常是该过程中必须考量的因素。RCM发展至今，Z 型选择性大环化复分解反应已经取得了不少突破性进展，而E 型选择性大环化复分解则发展相对滞后，目前唯一可行的策略是对混合物通过乙烯醇分解Z型产物来得到E 型产物。近期，美国波士顿学院的Amir H. Hoveyda教授等人在Nature上报道实现了动力学E 型选择性大环化复分解反应。该文第一作者是2013年毕业于中科院上海有机所的沈晓（Xiao Shen）博士（博士导师为胡金波研究员）。

沈晓博士（左）和Hoveyda教授。图片来源：Boston College

通过对发展相对成熟的E-型烯烃交叉复分解的思考，作者考虑从一端是α-烯烃、另一端是E 型的1,2-二取代烯烃的二烯出发，烯烃上的R取代基则非常重要。生成E 型RCM则需要反应中四元环钼物种II的形成比III有利（Scheme 1a）。

Scheme 1. 设计策略和理想取代基。图片来源：Nature

作为起始原料的E 型烯烃，需满足以下六个要求：1）需容易获得，而且至少有98%E 型比例；2）烯烃需含有位阻或电性的特征，避免其异构化；3）烯烃上的取代基R也不能太大，否则很难发生RCM反应；4）取代基能稳定邻近的Mo=C键的累积电子云密度；5）syn-1中的Mo=C键需存活周期较长，能促进催化剂不断转化，但活性也不能太高，否则容易发生复分解异构化或导致中间体分解；6）之前提到的利用R基团稳定syn-1，必须权衡考虑使RCM以一个理想的速率进行。随后，作者对R基团进行了考察（Scheme 1b）。结果发现，在使用Bpin取代的烯烃1e出发时，可以取得最佳条件。反应以70%的转化率、44%的产率和E/Z比为96/4的结果得到产物E-2。反应产率高，区域选择性和立体选择性均非常好。

在确定Bpin作为最佳取代基团后，作者对大环RCM反应的底物范围进行了考究（Scheme 2）。从炔烃3出发，经由简单的硼氢化、酯化可以得到E 型选择性的烯烃，而后发生RCM反应得到大环内酯化的产物。根据这样的思路，12-19元大环骨架都可以顺利构建（Scheme 2a）。为了得到大环内酰胺的底物，作者从骨架9出发，经由Cu（NHC）催化的硼氢化得到11，而后发生RCM反应得到产物（Scheme 2b）。对于每一个RCM反应，作者都比较了本文的钼催化剂与过去报道的Ru-1和Ru-2催化剂，结果发现Ru-1和Ru-2催化剂也可以发生RCM反应，但产物的E 型选择性比钼催化剂差。

Scheme 2. E 型选择性大环化复分解反应的底物扩展。图片来源：Nature

为了证明该方法报道的E 型大环内酯化在实际中的应用，作者将该方法应用于recifeiolide（十二元环的抗生素）和pacritinib（十八元环的酶抑制剂）的合成中。Recifeiolide在过去的报道中，可以通过Ru催化的方法以80%收率和E/Z（82/18）的选择性获得。反应操作繁琐，需滴加20 h，非常不利于实际应用（Scheme 3a）。作者用本文发展的策略，成功地以65%收率和E/Z（98/2）得到recifeiolide，并且操作大大简化。值得一提的是，作者发现使用石蜡球包裹的钼催化剂时，反应仍然能以很好的产率和选择性得到recifeiolide。当使用酯基氧的α位没有甲基的底物时，反应产率有所降低，但E 型选择性仍然很好，这比Ru-2作催化剂好很多（Scheme 3b）。

Scheme 3. 立体合成recifeiolide中的应用。图片来源：Nature

作者随后考虑用该方法合成pacritinib分子。过去通过Ru催化的RCM反应合成关键中间体21的E 型选择性一般，而且溶液要求很稀（0.001 M）。采用本文发展的条件，产率只有17%，但E/Z选择性高达93/7。加入一当量B(C₆F₅)₃作添加剂时，反应产率可升到60%，E/Z 选择性高达95/5。难得的是，该反应浓度可达0.2 M，所需溶剂是原先报道的1/20，这更有利于该反应在实际中应用。从底物24出发时，即使加入添加剂B(C₆F₅)₃，Mo催化的结果只能获得34%的收率，但E/Z 选择性仍然高达93/7。作者考虑芳环侧链的两个O原子对钼有配位作用，从而降低了催化剂的活性，而配位作用可能是来源于芳环上NH的电子云密度离域。于是，作者考虑将底物中的NH用Boc保护参与反应，而后脱除。事实证明，该设想是正确的，产率从34%提升至73%，而且无需添加剂B(C₆F₅)₃，同时E/Z 选择性基本不变。

Scheme 4. 立体合成pacritinib中的应用。图片来源：Nature

—— 总结 ——

在该工作，Hoveyda等人基于对烯烃结构的思考与探索，发现了取代基团Bpin对E 型选择性大环RCM反应的影响，发展了钼催化的E 型选择性大环RCM反应。该反应操作简单，条件温和，室温即可进行，产率高，区域选择性和立体选择性好。此外，作者还将该催化体系与过去报道使用的Ru催化剂进行了比较，显示了该体系的优越性。更加值得一提的是，作者还将该方法成功于药物分子recifeiolide（抗生素）和pacritinib（酶抑制剂）的合成中，这进一步证明了该方法的实用性。

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Kinetically E-selective macrocyclic ring-closing metathesis

Nature, 2017, DOI: 10.1038/nature20800

（本文由ChemHP供稿）

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