有机小分子催化的不对称Mukaiyama反应构建Rauhut-Currier类型产物

虽然有机小分子催化在过去十几年中取得了迅速的发展，然而诸如硫脲、芳酰胺等新类型催化剂的发展却非常有限。来自日本的Mukaiyama和美国的Deng小组长期致力于手性盐催化剂的发展，在这类催化剂中手性盐阴离子部分进攻硅试剂从而活化底物。最近几年，来自日本的Kobayashi小组发展了如胺类、磷氧化物类等等中性配位有机小分子催化（NCO），用来活化有机硅试剂，然而这些反应大部分局限于烯丙基硅试剂对碳氮和碳氧键的加成反应。此外，NCO到目前为止还没有用到双官能团有机催化反应中。这种催化模式中有一个潜在的问题，双官能团催化剂的碱性部分会进攻硅试剂形成氮硅共价键，从而让催化循环不能进行，但是这样一个催化过程的探索却会为新的活化模式的发现提供可能。在这样一个背景下，最近来自马德里自治大学的José Alemán教授课题组在JACS 报道了双官能团催化的Mukaiyama反应，高效合成了一般方法很难构建的Rauhut-Currier类型的产物（Scheme 1）。

Scheme 1. 合成策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先选择烯醇硅醚1a和不饱和硝基烯烃2a作为底物对反应条件进行了筛选。首先使用二氯甲烷作为溶剂，筛选了一系列的小分子催化剂。从结果可以看出催化剂4f表现出最好的催化活性，以81%的对映选择性和48%的转化率得到目标产物3a。随后对反应溶剂，添加剂等一系列参数进行了筛选，最终最佳反应条件是：4f作为催化剂，二氯乙烷作为溶剂，水作为添加剂于室温反应。在最佳条件下以86%产率和>99%的对映选择性得到目标产物（Table 1）。

Table 1. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察。首先作者固定亲核试剂1a，考察了一系列的不饱和硝基烯烃。对于芳基取代的不饱和硝基烯烃，不管取代基在芳环的对位，间位还是邻位，是富电子基团还是贫电子基团，目标产物都能以良好的产率（66%至86%）和优秀的对映选择性（96%至>99%）被得到。杂环取代基如呋喃也能很好的适应该催化体系，以74%产率，92/8非对映选择性和93%对映选择性得到产物3i。当使用脂肪族取代基取代的不饱和硝基烯烃作为底物时，产物对映选择性稍微下降。当使用β,β-二取代硝基烯烃或α,β-二取代硝基烯烃作为底物时，以优秀的对映选择性和非对映选择性得到目标产物。让人欣喜的是，该催化体系也能很好包容含硼酸取代基的不饱和硝基烯烃，以71%产率和>99%对映选择性得到产物3l。为了确定产物的绝对构型，作者培养了3n的单晶（Table 2）。

Table 2. 底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者随后对更多类型的烯醇硅醚和不饱和硝基烯烃进行了考察。不管是脂肪族单取代、二取代，还是芳香族取代的烯醇硅醚，目标产物都能以90%以上的对映选择性被得到。酰胺衍生的烯醇硅醚也能很好的适应该反应，以77%产率和95%对映选择性得到产物3s。当使用酯衍生的烯醇硅醚1e和邻羟基不饱和硝基烯烃作为底物时，以68%产率和93%的对映选择性得到环化内脂产物（Scheme 2）。

Scheme 2. 底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明该反应的实用性，作者对产物进行了衍生化实验。产物可以经过简单的还原或还原胺化反应构建手性胺基醇或手性吡咯烷衍生物（Scheme 3）。

Scheme 3. 衍生实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者随后对机理进行了详细的研究。作者首先将催化剂与烯醇硅醚或TMSCl混合，通过NMR证明了4f-O和4f-Cl的存在，而将4f-O或4f-Cl用水处理时却回不到催化剂4f，这就证明了4f-O是催化循环中的失活物种。水的存在起到了活化1a的作用（如有兴趣可详细参考SI）（Scheme 4）。

Scheme 4. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了对反应机理有更加深刻的了解，作者对反应机理进行了DFT计算研究。通过计算作者认为，起始活化过渡态II更为合理，因为其能量更低（Scheme 5）。

Scheme 5. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者对反应过程的能级图进行了详细的计算。从能级图可以看出水分子参与了过渡态并起到了活化烯醇硅醚的作用。此外，能级图也显示了得到的产物构型为什么是S型（Figure 1和2）。

Figure 1. DFT计算研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Figure 2. DFT计算研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者为了证明高选择性和高产率是双官能团催化剂协同催化的结果，进行了控制实验研究。作者使用三乙胺和二芳基取代的方酰胺作为催化剂组合催化1a和2a的反应，只能以15%的转化率得到1,5-加成产物（Scheme 6）。

Scheme 6. 控制实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

—— 总结 ——

本文作者报道了一种三级胺-芳酰胺双官能团催化剂有效活化烯醇硅醚底物，并改变反应的活性和区域选择性的方法，使其从1,5-加成向1,3-官能化转变。该催化体系具有广泛的底物普适性，并经过DET理论计算证明硅醚水解是整个反应的决速步骤。

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Asymmetric Synthesis of Rauhut–Currier type Products by a Regioselective Mukaiyama Reaction under Bifunctional Catalysis

J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.6b07851

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