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“杀死”MRSA之兵法——“知己知彼，百战不殆”
说到抗生素，大家都知道它们是用来治疗感染性疾病的常用药品。然而，由于在实际应用中抗生素被肆意滥用,催生出了一个人们始料未及的怪胎——细菌的耐药性。有了耐药性撑腰，病菌纷纷开始对抗生素说“不”，而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）便是其中的“急先锋”。事实上，碰上了MRSA，大多数抗生素只有乖乖举手投降的份，MRSA也由此落了个“超级细菌”的恶名。现如今，MRSA已是医院感染和社区感染的重要元凶之一，感染率不断上升,令人闻之色变。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。图片来源：NIH/NIAID
面对仿若拥有“金刚不坏之身”的MRSA，普通的抗生素早已力不从心。于是，人们费了九牛二虎之力，终于找来了一位“救星”——甲氧苄啶/磺胺甲噁唑，它不仅显示出了一定疗效，而且安全性和性价比都不错。可惜的是，正所谓“道高一尺，魔高一丈”，MRSA并不甘心坐以待毙，没过多久就发展出了对甲氧苄啶的耐药性，且很快传播开来。就拿撒哈拉以南之非洲地区为例，高达30%的感染已对甲氧苄啶无动于衷，类似的场景也在欧洲和亚洲地区不断上演。
康涅狄格大学药理学家Michael Nailo表示：“虽然我们这个地方出现抗甲氧苄啶的比例尚不足10%，但其不断攀升的态势却令人忧心忡忡。更糟糕的是，由于很多患者会出现严重的不良反应，所以没办法采用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑进行治疗，所以，人们热切盼望着全新药物来救场。”
MRSA如此狡猾难缠，令康涅狄格大学药物化学家Amy Anderson、Dennis Wright和博士生Stephanie Reeve拍案而起，他们开始琢磨起来：能不能设计出一种药物，一把抓住MRSA的“七寸”，让其束手就擒呢？念头一产生，他们便积极行动起来，终于发展出了一种抗生素，尽管尚处实验阶段，却为征服MRSA带来了希望。近日，他们在Cell Chemical Biology上报告了自己的研究结果。
我们来看看他们是怎么做的。
首先，在当地相关机构的协助下，他们收集到了一些MRSA株系。事实上，仅从这些样本，就已清楚揭示出对甲氧苄啶产生耐药性的MRSA发展势头有多猛——说得更具体一些，在采集的总共9个菌株中，有6个均查出了抗甲氧苄啶基因，且均为美国境内首次发现。不仅如此，这些菌株还对包括红霉素和四环素在内的其他抗生素有耐药性。
接下来我们请研究者之一Wright谈谈研究团队的研究思路。“我们认为，我们得想办法设计出有效的广谱酶抑制剂，要知道，很多病菌之所以产生耐药性，正是因为这些酶在捣鬼，特别要指出一点，这其中还有两种酶此前人们并未留意过和研究过。”Wright如此说道。
好了，看看研究人员的具体做法吧。实际上，研究人员采取的策略是设法破坏MRSA对维生素B9（叶酸）的利用。众所周知，叶酸对人体很重要，但实际上它对MRSA也很重要。一旦没法用叶酸，MRSA就死翘翘了。此前人们找到了甲氧苄啶来阻止MRSA利用叶酸，但正如大家所知道的，MRSA已想方设法发展出了各个版本的叶酸酶，能够反制甲氧苄啶的影响。
正是认识到了甲氧苄啶的局限性，研究人员决定发展出效果更好的叶酸拮抗剂。正所谓“知己知彼，百战不殆”，他们全面分析了要对付的那些酶的分子结构，以及它们是如何与其他分子“狼狈为奸”的，希望在弄清楚其底细后将“坏蛋们”一网打尽。
图片来源：Cell Chem. Biol.
功夫不负有心人，经过一次又一次的尝试，研究人员终于设计出了一种全新连有炔丙基的抗叶酸制剂（PLAs，下图）。这种药物令MRSA里面的叶酸酶没办法做到鱼与熊掌兼顾：如果想通过改变构造躲过药物，就没办法利用叶酸。这样一来，MRSA就招架不住了。就算是那些能成功抵御甲氧苄啶的MRSA，这一回也都败下阵来。
图片来源：Cell Chem. Biol.
对所取得的成果，研究人员自是笑得合不拢嘴，但他们并没有自满，考虑到本研究采样的局限性，他们希望后面能拓展采样范围，这样或能发现更多的耐药机制，为彻底击败MRSA添加几分胜算。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
MRSA Isolates from United States Hospitals Carry dfrG and dfrK Resistance Genes and Succumb to Propargyl-Linked Antifolates
Cell Chem. Biol., 2016, 23, 1458-1467, DOI: 10.1016/j.chembiol.2016.11.007
编译自：
http://phys.org/news/2016-12-thy-enemy-mrsa-tailored-chemistry.html