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路易斯酸/Brønsted碱催化的羰基化合物α-位不对称胺化反应

手性含氮化合物常通过羰基类化合物与偶氮化合物、亚硝基化合物和氧杂吖丙啶等化合物的加成反应来构建,根据亲核试剂是否预活化还可分为直接胺化和间接胺化两类。最近十几年随着有机双官能团小分子催化剂的蓬勃发展,手性碳氮键的构建也越来越多样化和高效化。虽然这些催化剂对高活性的α-羰基化合物具有很好的催化活性,但对于未活化的羰基化合物却表现出很低的催化活性。随后,Stephan等人开创了“受阻路易斯酸碱对”(Frustrated Lewis Pairs,FLPs)的概念,可是由于立体位阻原因,离子对结合的不是很牢固,到目前为止,FLPs催化的手性版本还仅局限于氢化或硅氢化反应。正是在这样一个背景下,来自美国波士顿学院Masayuki Wasa博士等人发现了由强路易斯酸B(C6F5)3和大位阻的碱PMP(1,2,2,6,6-五甲基哌啶)组成的FLPs类型催化剂,成功实现了未活化的羰基化合物和偶氮化合物的胺化反应(Scheme 1)。相关论文发表于J. Am. Chem. Soc.第一作者为Wasa组博后、毕业于上海有机所的商明(Ming Shang)博士。

Scheme 1. 直接和间接胺化反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者首先选择苯并环己酮1a和偶氮化合物2作为底物对条件进行了筛选。从结果可以看出只使用路易斯酸B(C6F5)3或碱PMP作为催化剂,该反应都不能有效发生。只有酸碱同时存在时,才能顺利得到产物3。作者筛选了一系列的有机碱,PMP表现出最高的催化活性,以大于95%的产率得到目标产物。偶氮化合物的酯基取代基部分位阻越大,产率越低,当使用偶氮二叔丁酯作为氮源时,该反应不能顺利进行。最终的最佳反应条件是:B(C6F5)3作酸,PMP作碱,甲苯作溶剂于22 ℃下反应(Table 1)。

Table 1. 条件筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在最佳条件下,作者对底物普适性进行了考察,不管是直链酮、酯或酰胺还是环状酮、酯或酰胺都能顺利得到目标产物,产率最高可达98%。链状硫酯的产物3n产率稍低,只有35%(Table 2)。

Table 2. 底物拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者随后将目光转移到该反应的不对称催化上,作者从对底物2的活化模式得出双官能团有机催化剂对产物的手性控制更为有利(Scheme 2)。

Scheme 2. 活化模式。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者选择底物1a2a对手性胺部分进行了筛选,从结果可以看出,单胺催化剂基本上没有手性选择性,而双胺催化剂呈现出较好的选择性。经过一系列筛选,有机小分子催化剂C9脱引而出,以97/3的er值得到产物3a。从筛选过程可以看出,该反应对温度有非常大的依赖性。温度太高或太低对产物的对映选择性都不利。最终最佳的反应条件是:B(C6F5)3作酸,C9作碱,甲苯作溶剂于-46 ℃下反应24小时(Table 3)。

Table 3. 不对称版本的条件筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在最佳条件下,作者对底物的普适性进行了考察,主要考察苯并环状酮部分。首先考察苯并环己酮的芳环取代基部分。从结果可以看出,当芳环上连有供电子取代基如甲氧基时,产物3q的对映选择性可高达 >99/1 er。当芳环上连有弱吸电子取代基如氟、氯或溴时,以90/10-96/4 er值得到目标产物。而当芳环连有强吸电子取代基如硝基时,产物3w的对映选择性只有79/21 er值。氧杂苯并环己酮也能很好地适应该体系,产物3x以87%产率和94/6 er值被得到。当使用苯并环戊酮或环庚酮作为底物时,产物对映选择性出现比较大的下降,分别为68/32和85/15 er值。此外,偶氮二甲酸二乙酯也能较好地适应该反应,以78%产率和93/7 er值得到产物(Table 4)。

Table 4. 不对称版本的底物拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


为了证明该反应的实用性,作者对该反应进行了克级制备研究。目标产物3a以72%的产率和98/2 er值被得到。催化剂用量与小试用量相比减半(Scheme 3)。

Scheme 3. 克级制备。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


—— 总结 ——


本文作者发现了B(C6F5)3/有机碱催化体系,高效催化未活化羰基化合物与偶氮化合物的加成反应,以高产率和高对映选择性得到目标产物。此外,该反应的克级制备也表明其具有较广泛的应用前景。总之,该催化反应极大丰富了路易斯酸碱对的催化模式。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,,或点此查看原文):

Frustrated Lewis Acid/Brønsted Base Catalysts for Direct Enantioselective α-Amination of Carbonyl Compounds

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 95-98, DOI:10.1021/jacs.6b11908


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