色醇及色醇衍生物广泛存在于天然产物、药物分子、有机合成砌块中。例如,广泛使用的非甾体抗炎药(NSAID)依托度酸是由7-乙基色醇合成而来;又如目前发现效果最好的镇痛药Pemedolac(培美酸)是由2-苯基-2-(3-吲哚基)-1-乙醇制备得到的。此外,5-甲氧基色醇酯也具有良好的抗胆碱能活性。因此条件温和、高效快速地构建色醇在药物化学中具有重要的意义。
碳碳键的断裂和重组为构建复杂分子提供了强大的工具,尤其是碳碳三键的断裂和重组更加具有挑战性。北京大学焦宁教授课题组之前利用碳碳三键断裂实现了腈、四氮唑和脲类化合物的高效合成。与此同时,氧气的活化和固定近年来备受化学家们瞩目,但无金属催化的氧气固定依旧报道很少。
近日,北京大学焦宁教授(点击查看介绍)课题组成功实现了由碳碳三键断裂和氧气活化的策略高效合成色醇衍生物这一漂亮的工作。作者利用简单易得的2-氨基苯乙烯和炔烃作为原料,在1 atm大气压氧气下加热搅拌即可得到复杂的色醇衍生物。该反应简单粗暴,条件非常温和,不需要金属催化,不需要酸碱盐等任何添加剂。这也是首例通过该策略合成色醇的报道。
该方法有很好的底物普适性,对于不对称的炔烃有非常好的区域选择性,对于惰性的炔烃,只需要利用简单串联的方法就可以得到目标产物。非常有意思的是,如果将溶剂由DMSO换做1,4-dioxane,反应产物就会由色醇变为色醇过氧化物,选择性非常好。因此可以通过溶剂调控得到不同的色醇衍生物。两种产物都进行了单晶表征。
该工作通过氧气活化使得色醇衍生物的合成从未如此简单,作者也就此提出了一条新颖的反应机理。底物氢胺化后发生热环化的[2+2]反应生成关键吲哚并四元环中间体10,该中间体活性很高发生均裂生成双自由基中间体B,该中间体被氧气捕捉后发生1,5-氢迁移生成色醇过氧化物5,在溶剂DMSO作用下被快速还原成色醇产物3。如果双自由基中间体B被其他自由基捕获剂(例如烯烃)捕捉,也会发生类似的过程最后生成更加复杂的吲哚类产物。
该论文作者为:Tao Shen, Yiqun Zhang, Yu-Feng Liang, Ning Jiao*
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http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b08094
Direct Tryptophols Synthesis from 2-Vinylanilines and Alkynes via C≡C Triple Bond Cleavage and Dioxygen Activation
J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13147-13150, DOI: 10.1021/jacs.6b08094
导师介绍
焦宁教授
http://www.x-mol.com/university/faculty/26819
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