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Science:化学家首次合成箭毒蛙毒素,还有惊喜

看到下面这张图,是不是觉得超萌?不过,千万别被它的美丽外表欺骗,它叫箭毒蛙,世界上毒性最强的物种之一。自古以来,它们就被哥伦比亚雨林中的原住民用于制造致命的吹箭,箭毒蛙身上的毒素只需0.1 mg就能毒死一个成年人,而且无药可解。

一种箭毒蛙。图片来源:Wilfried Berns/Wikipedia


多年来,科学家对箭毒蛙和它们的毒素了解的越来越多。箭毒蛙毒素[(-)-batrachotoxin, BTX](Scheme 1A)是一种甾体类生物碱,作用于心脏和神经系统,不可逆地与电压门控钠离子通道(NaV)结合(Scheme 1B),迫使其保持持续“开启”的状态,从而切断神经信号传递导致麻痹和心力衰竭,直至死亡。钠离子通道与多种疾病都有关系,比如癫痫、心脏疾病和疼痛,箭毒蛙毒素可以帮助科学家们更好地研究钠离子通道。不过,箭毒蛙毒素目前只能从箭毒蛙中提取,随着箭毒蛙日渐濒危,箭毒蛙毒素的供应越来越困难。也有很多人想通过化学方法合成,但众多尝试都以失败告终。哈佛大学的Yoshito Kishi等人1998年曾报道了(±)-Batrachotoxinin A的全合成(JACS, 1998, DOI: 10.1021/ja981258g),但天然的(-)-batrachotoxin合成还鲜有报道。直到最近,美国斯坦福大学Justin Du Bois教授点击查看介绍)课题组终于在Science上报道了箭毒蛙毒素(-)-batrachotoxin的首次不对称合成

Scheme 1. 背景和合成计划。(A) 箭毒蛙毒素(-)-batrachotoxin (BTX)、乌头碱acontine和藜芦定veratridine的结构;(B) (-)-BTX和NaV的结合模型;(C) (-)-BTX的逆合成分析。图片来源:Science


反应的逆合成分析如上图(Scheme 1C):(-)-BTX可以由BTX-A酯化得到,而BTX-A可以逆推至11可以由2经自由基环化得到,而2可以由34进行加成得到,3可以由(S)-(+)-Hajos-Parrish酮合成获得。

Justin Du Bois教授。图片来源:Stanford University


随后,作者完成了对(-)-BTX的24步不对称合成。具体的合成步骤如下:3在t-BuLi作用下发生锂卤交换,而后进攻酮4,生成三级醇5;再在K2CO3作用下脱去硅基生成末端炔,随后在Bu3SnH和Et3B作用下发生自由基环化生成78。需要指出的是,50 ℃下目标产物7选择性较差;升高到130 ℃时,选择性相对中等。由于后续的实验失败,迫使了作者考虑新的策略。从6出发,经历一步硅基保护,而后在在Bu3SnH和Et3B作用下发生自由基环化生成10。TBAF作用下脱去硅基,而后在高价碘试剂氧化双键和羟基生成羰基,得到1111得到了单晶结构的确认)。再经过还原胺化、酰胺化得到12。在EtONa作用下发生分子内环化,KHMDS和PhNTf2作用下生成烯基三氟甲磺酸酯13,CuCl2作用下氧化得到醛14。随后的Pinnick氧化、Curtius重排、醇交换得到15。而后,Pd催化下发生Stille偶联、草酸处理得到16。AlH3还原、酸脱去保护基得到(-)-BTX-A,随后与吡咯甲酸酯化得到(-)-BTX。同时,这样的合成步骤也可以合成(-)-BTX的苯甲酸酯衍生物(BTX-B)及其对应异构体(ent-BTX-B)。

Scheme 2. (-)-BTX合成步骤。图片来源:Science


最后,作者研究BTX对电压门控钠离子通道NaV的作用,并进行了电生物学表征(Scheme 3)。与(-)-BTX相比,BTX-B没有对氧化剂敏感的吡咯基团,稳定性更高。作者考察了BTX-B及其对映异构体ent-BTX-B对NaV的影响,结果让他们大为惊喜:BTX-B和ent-BTX-B对NaV都有很强的作用,且活性相当;BTX-B对NaV的作用是不可逆的,作为激动剂让NaV一直保持“开启”状态;而对映异构体ent-BTX-B对NaV却是拮抗剂的作用,可逆地关闭钠离子通道。并且,BTX-B和ent-BTX-B与NaV的内核区域结合位点具有重叠但并不相同的结合位点。

Scheme 3. 合成的BTX-B与ent-BTX-B对NaV的影响。图片来源:Science


“这非常有意思,同一个分子的不同镜像对一个靶标具有相似的亲和性和不同的活性,”本文一作Matthew Logan(现于吉利德工作)说,“据我们所知,目前还没有其他这样的例子。”


——编后语 ——

该工作出来后引起了不小的轰动,各大业内媒体相继报道。本文漂亮的化学工作是一方面,而另一方面,就像一作所说的那样,同一个分子的不同镜像结合同一个靶标,展示相似的亲和性和不同的活性,这确实相当少见。这说明目前科学界对于电压门控钠离子通道的研究并不充分,或许在这篇文章的启发下,使用新合成的工具分子,科学家们能让与钠离子通道有关的医药研究再上一个新台阶?


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面):

http://science.sciencemag.org/content/354/6314/865.full

Asymmetric synthesis of batrachotoxin: Enantiomeric toxins show functional divergence against NaV

Science, 2016,354, 865-869, DOI: 10.1126/science.aag2981


部分内容编译自:

http://cen.acs.org/articles/94/i46/Synthesis-poison-dart-frog-toxin.html


J. Du Bois教授:http://www.x-mol.com/university/faculty/420

课题组主页:http://duboislab.stanford.edu/


(本文由ChemHP供稿)


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